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Charla «¿Es posible curar enfermedades genéticas reescribiendo el ADN?» de TED2019 en español.
El biólogo químico David R. Liu comparte con nosotros la historia del descubrimiento científico realizado en su laboratorio: el desarrollo de editores de bases que pueden reescribir el ADN. Este paso crucial en la edición del genoma lleva la promesa de CRISPR al siguiente nivel: si las proteínas de CRISPR pueden considerarse tijeras moleculares programadas para cortar secuencias de ADN, los editores de bases pueden considerarse lápices capaces de reescribir las letras del ADN. En esta charla, David. R. Liu explica cómo estas máquinas moleculares funcionan y cuál es su potencial para tratar e incluso curar enfermedades genéticas.
- Autor/a de la charla: David R. Liu
- Fecha de grabación: 2019-04-15
- Fecha de publicación: 2019-04-23
- Duración de «¿Es posible curar enfermedades genéticas reescribiendo el ADN?»: 972 segundos
Traducción de «¿Es posible curar enfermedades genéticas reescribiendo el ADN?» en español.
El legado más importante que nuestros padres nos dejan consiste en dos grupos de tres mil millones de letras de ADN que conforman el genoma.
Pero como todo aquello que tenga tres mil millones de componentes, es frágil.
La luz solar, el cigarrillo, la alimentación poco saludable, incluso los errores espontáneos de las células, todo esto provoca cambios en el genoma.
La alteración más común que se da en el ADN es el sencillo cambio de una letra o base, por ejemplo una C, por una letra diferente, como una T, una G o una A.
A diario, las células del cuerpo acumulan de forma colectiva miles de millones de estos cambios de una única letra, también denominados «mutaciones puntuales».
La mayoría de estas mutaciones puntuales son inofensivas.
Pero en ocasiones una mutación puntual puede desestabilizar una función importante de las células o hacer que una célula actúe de manera perjudicial.
Si esta mutación se hereda de los padres u ocurre tempranamente en el desarrollo, esto tendría como resultado que muchas o todas las células tengan esta mutación perjudicial.
Serían entonces uno de los cientos de millones de personas que padecen una enfermedad genética, como la anemia falciforme, la progeria, la distrofia muscular o la enfermedad de Tay-Sachs.
Las enfermedades genéticas producidas por mutaciones puntuales son especialmente frustrantes, ya que a menudo conocemos el cambio de letra que causa la enfermedad y, en teoría, podría curar la enfermedad.
Millones de personas padecen anemia falciforme porque presentan una mutación puntual de A por T en ambas copias del gen de la hemoglobina.
Y los niños con progeria nacen con una T en una posición única en su genoma donde deberían tener una C, y esto tiene consecuencias devastadoras para estos maravillosos niños que envejecen de forma acelerada y fallecen aproximadamente a los 14 años.
A pesar del desarrollo de la medicina, no hemos encontrado una manera eficiente de corregir estas mutaciones puntuales en los seres vivos, es decir, cómo cambiar esa T que causa la enfermedad por una C.
Quizá hasta ahora.
Porque en mi laboratorio recientemente se consiguió desarrollar esa habilidad, que llamamos «edición de bases».
La historia de cómo desarrollamos la edición de bases se remonta a unos tres mil millones de años atrás.
Consideramos que las bacterias son focos de infección, pero las bacterias mismas son propensas a infecciones, en especial virales.
Así hace unos tres mil millones de años, las bacterias desarrollaron un mecanismo para combatir las infecciones virales.
Ese mecanismo de defensa es hoy mejor conocido como CRISPR.
Y lo esencial de CRISPR es esta proteína púrpura que actúa como unas tijeras moleculares que cortan el ADN y rompen la doble hélice en dos.
Si CRISPR no pudiera distinguir entre ADN bacteriano y viral, no sería un sistema de defensa muy útil.
Pero la característica más asombrosa de CRISPR es que las tijeras pueden programarse para buscar, unirse y cortar únicamente una secuencia específica del ADN.
Así cuando una bacteria encuentra un virus por primera vez, puede almacenar un pequeño fragmento del ADN de ese virus, que usará luego como programa para dirigir las tijeras CRISPR y cortar la secuencia del ADN viral durante una infección futura.
Cortar el ADN del virus estropea la función del gen viral cortado, y afecta consecuentemente el ciclo de vida del virus.
Investigadores destacados como Emmanuelle Charpentier, George Church, Jennifer Doudna y Feng Zhang mostraron hace seis años cómo las tijeras genéticas CRISPR podían programarse para cortar secuencias de ADN seleccionadas por nosotros, incluso secuencias del genoma, en lugar de las secuencias de ADN viral escogidas por las bacterias.
Pero los resultados son, en efecto, similares.
Cortar las secuencias de ADN del genoma también afecta la función del gen cortado, al causar la inserción y eliminación de mezclas aleatorias de letras de ADN en el lugar donde se hace el corte.
Desestabilizar los genes puede ser muy útil para algunas aplicaciones.
Pero para la mayor parte de las mutaciones puntuales que causan enfermedades genéticas, simplemente cortar el gen ya mutado no beneficia al paciente, porque se necesita restaurar la función del gen mutado, no desestabilizarla aún más.
Así que cortar el gen ya mutado de la hemoglobina que causa la anemia falciforme no restaura la habilidad del paciente de generar glóbulos rojos sanos.
Y si bien en ocasiones podemos introducir a las células nuevas secuencias de ADN que reemplacen las secuencias de ADN circundantes al sitio del corte, ese proceso, desafortunadamente, no funciona con la mayoría de los tipos de células, y continúan predominando los genes modificados.
Al igual que muchos científicos, sueño con un futuro en el que seamos capaces de tratar y quizá hasta curar las enfermedades genéticas humanas.
Pero identifiqué la falta de un método para arreglar las mutaciones puntuales causantes de la mayor parte de enfermedades genéticas como un problema importante a superar.
Como soy químico, comencé a trabajar con mis alumnos para idear formas de aplicar la química directamente a una base individual del ADN y arreglar las mutaciones que causan la enfermedad genética, en lugar de desestabilizarlas.
El resultado de nuestro trabajo es una máquina molecular llamada «editor de bases».
Los editores de bases usan los mecanismos programables de búsqueda de las tijeras CRISPR, pero en lugar de cortar el ADN, directamente convierten una base en otra sin desestabilizar el resto del gen.
Si consideramos a las proteínas naturales de CRISPR como tijeras moleculares, podemos considerar a los editores de bases como lápices capaces de reemplazar una letra de ADN por otra al reacomodar los átomos de una base de ADN y volverla así una base diferente.
Los editores de bases no existen en la naturaleza.
De hecho, creamos el primer editor de bases, que ven aquí, a partir de tres proteínas separadas que ni siquiera provienen del mismo organismo.
Comenzamos por suprimir la habilidad de las tijeras CRISPR de cortar ADN pero mantuvimos la habilidad de buscar y unirse a secuencias específicas de ADN de forma programada.
A las tijeras CRISPR deshabilitadas, que se ven en azul, les adjuntamos una segunda proteína, que se ve en rojo y que produce una reacción química en la base C del ADN y la convierte en una base que se comporta como T.
Tercero, debimos adjuntar a las primeras dos proteínas la proteína púrpura, que evita que la base editada sea eliminada por la célula.
El resultado es una proteína artificial de tres partes que por primera vez nos permite convertir las C en T en lugares específicos del genoma.
Pero incluso en esta etapa, esto es sólo la mitad del trabajo.
Ya que para poder permanecer estable en las células, las dos cadenas de la hélice doble del ADN deben formar pares de bases.
Y como la C solamente se une a la G y la T solo a la A, el sólo cambiar una C por una T en una cadena de ADN crea una incompatibilidad, una incongruencia entre las dos cadenas de ADN que la célula debe resolver decidiendo qué cadena reemplazar.
Descubrimos que podíamos modificar más aún la proteína de tres partes para que ésta señalase la cadena no editada como la que debe reemplazarse haciéndole una incisión.
Esto engaña a la célula para que reemplace la G no editada por una A a la vez que rehace la cadena marcada, completando así la conversión de lo que solía ser un par C-G por un par estable T-A.
Luego de varios años de arduo trabajo a cargo del posdoctor del laboratorio, Alexis Komor, conseguimos desarrollar el primer editor de bases capaz de convertir la C en T y la G en A en posiciones específicas que escogemos.
Entre las más de 35 000 mutaciones puntuales conocidas, las primeras dos mutaciones que este editor de bases puede revertir corresponden aproximadamente al 14 % o 5000 mutaciones puntuales patógenas.
Pero para corregir la mayor parte de las mutaciones puntuales que causan enfermedades necesitaríamos desarrollar una segunda clase de editor de bases capaz de convertir las A en G y las T en C.
Con Nicole Gaudelli a la cabeza, otra posdoctora del laboratorio, nos dispusimos a desarrollar este segundo editor de bases que, en teoría, podría corregir casi la mitad de las mutaciones puntuales patógenas, incluso la mutación que causa la enfermedad del envejecimiento acelerado, la progeria.
Descubrimos que podíamos emplear, una vez más, los mecanismos de búsqueda de las tijeras CRISPR para conducir al nuevo editor de bases hacia el lugar indicado en el genoma.
Pero rápidamente nos topamos con un gran problema: no se conoce ninguna proteína que convierta las A en G ni las T en C en el ADN.
Al enfrentarse a semejante obstáculo, la mayoría de los posdoctorandos buscaría otro proyecto, y quizá hasta otro asesor.
(Risas)
Pero Nicole decidió continuar con el plan que parecía muy ambicioso en ese momento.
Dada la inexistencia de una proteína natural que lleve a cabo los procesos químicos necesarios, decidimos que crearíamos nuestra propia proteína en el laboratorio que fuera capaz de convertir la A en una base que se comporte como la G, y que comenzaríamos con una proteína que tiene una química similar en el ARN.
Montamos un sistema de selección darwiniano de supervivencia del más apto para explorar decenas de millones de variantes proteicas, sistema que sólo permite la supervivencia de las variantes raras capaces de llevar a cabo los procesos químicos necesarios.
El resultado fue esta proteína, la primera capaz de convertir la A del ADN en una base que se asemeja a la G.
Y al anexar esta proteína a las tijeras CRISPR deshabilitadas, que se ven en azul, produjimos el segundo editor de bases capaz de convertir las A en G y que usa la misma estrategia de efectuar una incisión en la cadena que usamos con el primer editor de bases para engañar a la célula y hacer que reemplace la T no editada por una C a la vez que rehace esa cadena cortada, completando así la conversión de un par A-T en un par G-C.
(Aplausos)
Gracias.
(Aplausos)
Como científico y académico estadounidense, no estoy acostumbrado a ser interrumpido por aplausos.
(Risas)
Desarrollamos estas primeras dos clases de editores de bases hace tan sólo tres años y un año y medio.
Pero incluso en ese breve periodo, la edición de bases se ha vuelto muy popular en la comunidad de investigación biomédica.
Se han enviado editores de bases más de 6000 veces a distintos lugares del mundo por pedido de más de 1000 investigadores.
Ya se han publicado cientos de artículos de investigación científica en los que se usan editores de bases en organismos como bacterias, plantas, ratones y primates.
Si bien los editores de bases son muy novedosos y no se han empleado en ensayos clínicos humanos, los científicos han realizado avances fundamentales en esa dirección al usar editores de bases en animales para corregir mutaciones puntuales que causan enfermedades genéticas humanas.
Por ejemplo, un equipo de científicos a cargo de Luke Koblan y Jon Levy, otros dos estudiantes en mi laboratorio, emplearon recientemente un virus para insertar ese segundo editor de bases a un ratón con progeria.
Así cambiaron la T causante de la enfermedad por una C y revirtieron las consecuencias a nivel del ADN, ARN y proteico.
También se han usado los editores de bases en animales para revertir las consecuencias de la tirosinemia, la beta talasemia, la distrofia muscular, la fenilcetonuria, un tipo de sordera congénita y un tipo de enfermedad cardiovascular, en cada caso, al corregir directamente una mutación puntual que causa la enfermedad o contribuye a ella.
Los editores de bases se han usado en plantas para introducir cambios en una letra individual del ADN y así conseguir mejores cultivos.
Y los biólogos han usado los editores de bases para indagar en la función de las letras individuales en genes asociados a enfermedades como el cáncer.
Dos empresas que cofundé, «Beam Therapeutics» y «Pairwise Plants», usan actualmente la edición de bases para tratar enfermedades genéticas humanas y para mejorar la agricultura.
Todas estas aplicaciones de la edición de bases se han desarrollado en menos de tres años.
En la línea histórica de la ciencia, eso es un abrir y cerrar de ojos.
Aún queda trabajo por realizar antes de que la edición de bases alcance su máximo potencial y consiga mejorar la vida de los pacientes con enfermedades genéticas.
Si bien se estima que muchas de estas enfermedades pueden tratarse al corregir la mutación subyacente en al menos una pequeña fracción de las células de un órgano, introducir máquinas moleculares como los editores de bases a las células humanas puede ser un gran desafío.
Usar los virus naturales para insertar los editores de bases en lugar de las moléculas que provocan un resfrío es una de las varias estrategias prometedoras que se han empleado exitosamente.
Continuar con el desarrollo de nuevas máquinas moleculares capaces de realizar todas las conversiones de bases restantes, de un par a otro, y de minimizar las ediciones no deseadas en otros lugares de las células es muy importante.
Y colaborar con otros científicos, doctores, eticistas y gobiernos para garantizar que la edición de bases se aplique de forma concienzuda, segura y ética sigue siendo una obligación vital.
A pesar de todo esto, si hace tan sólo cinco años me hubiesen dicho que investigadores de todo el mundo emplearían máquinas moleculares desarrolladas en laboratorios para convertir de forma directa un par de bases en un par diferente en lugares específicos del genoma humano de forma eficiente y con efectos secundarios mínimos, les hubiera preguntado: «
¿Qué novela de ciencia ficción están leyendo?
«.
Gracias a un dedicado e incansable grupo de estudiantes que fueron tan creativos que pudieron construir lo que nosotros diseñamos y tan valientes que pudieron desarrollar lo que nosotros no, la edición de bases ha comenzado a transformar esa aspiración de ciencia ficción en una emocionante realidad en la que el legado más importante que pasamos a nuestros hijos puede no ser sólo tres mil millones de letras de ADN, sino también los medios para protegerlas y repararlas.
Gracias.
(Aplausos)
Gracias.
https://www.ted.com/talks/david_r_liu_can_we_cure_genetic_diseases_by_rewriting_dna/