Tesis doctoral de Roser Francisco Bordas
El neuroblastoma sigue siendo el mayor problema en la ontología pediátrica, siendo responsable de una de cada ocho muertes pediátricas de cáncer. Aproximadamente el 40% de todos los niños con neuroblastoma son designados como pacientes de elevado riesgo en base a la presencia de marcadores de malignidad, consistiendo el tratamiento en estos casos en una secuencia coordinada de quimioterapia, cirugía y radiación (matthay et al, 1999; persson et al., 2008). Pero todo y la agresividad del tratamiento menos del 40% de los pacientes conseguirán una cura a largo plazo (pearson et al., 2008; zage et al., 2008). Delante de las limitaciones en el tratamiento de los neuroblastomas, especialmente por la aparición de resistencias a múltiples fármacos en tumores ya tratados y la carencia de una quimioterapia específica y eficiente contra estos tumores (berthold and hero, 2000; brodeur et al., 2003), nos propusimos testar en líneas de neuroblastoma humano nuevos compuestos anticancerosos para caracterizar posteriormente el mecanismo de acción de aquellos que pudieran resultar de interés. en el presente trabajo hemos estudiado el proceso de muerte desencadenado por el pigmento bacteriano prodigiosita, y por la tricostatina a, un inhibidor general de las histona deacetilasas de clase i/ii. Ambos compuestos son capaces de inducir una disminución de la viabilidad celular, debido a un retraso en el progreso por el ciclo celular y/o muerte celular dependiendo del compuesto y de la línea celular. la prodigiosita ha mostrado tener un efecto citotóxico y citoestático en la líneas de neuroblastoma, induciendo la muerte celular especialmente en células de neuroblastoma tipo-n, las fenotípicamente más agresivas, correlacionando su presencia en tumores con mal pronóstico. Estudios previos indican que las prodigioninas podrían difundir libremente a través de las membranas plasmáticas, interaccionando con la membrana externa mitocondrial desacoblando la f0-f1-atpasa y provocando la salida de moléculas apoptogénicas, como por ejemplo el citocromo c, desencadenando el proceso apoptótico (pérez-tomás and montaner, 2003). En el presente trabajo hemos descrito como la prodigiosina después de su entrada en la célula se acumula especialmente en las mitocondrias, provocando un efecto desacoblador de la cadena respiratoria y de la actividad atpasa en células de neuroblastoma. Como resultado, la producción de atp se ve disminuida sin alterar la tasa de consumo de oxigeno. Este hecho podría deberse a la habilidad que tiene la prodigiosina por atrapar protones una vez se encuentra en compartimientos acídicos, aumentando el ph del compartimiento y cambiando de conformación, la cual cosa evitaría su salida. se han identificado varios inhibidores de deacetilasas (hdis) de diversa estructura que difieren en su actividad anti-tumoral, especificidad, toxicidad y estabilidad. En el presente trabajo hemos utilizado la tricostatina a para ensayar los efectos de estos agentes en el modelo del neuroblastoma. Son varios los estudios que describen la habilidad de algunos hdis como cbha, pb, y bl1521, de inducir del paro del ciclo celular en la fase g1/s, así como apoptosis caspasa dependiente en algunas líneas celulares de neuroblastoma (coffey et al., 2000; ouwehand et al, 2005; subramanian et al., 2005). Recientemente se ha descrito que el tsa induce parada del ciclo celular en g2/m (muhlethaler-mottet et al., 2008). La liberación de bax de ku70 posterior a la acetilación de kuu70 se ha mostrado que induce apoptosis inducida por hdis en células de neuroblastoma (subramanian et al., 2005). Algunos artículos indican la reducción del crecimiento de tumores in vivo tanto en tratamiento unicamente con hdis como en combinación con otras modalidades de tratamiento (coffey et al., 2001). el estudio realizado con la tricostatina a hemos confirmado que el tratamiento con tricostatina a induce un paro en el ciclo celular en la fase g2/m, diferenciación y apoptosis, pero también autofagia. Su efecto no es pero homogéneo en todas las líneas de neuroblastoma estudiadas, siendo en este caso más sensibles la células tipo-n y tipo-i, donde todo y activarse los mismos mecanismos que en las células tipo-s, la disminución de la viabilidad es mucho más acentuada, predominando en las tipo-s un efecto citoestático en las dosis del agente utilizadas en el estudio
Datos académicos de la tesis doctoral «Caracterització de la mort cel¿lular en línies de neuroblastoma humÁ «
- Título de la tesis: Caracterització de la mort cel¿lular en línies de neuroblastoma humÁ
- Autor: Roser Francisco Bordas
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 10/05/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Santiago Ambrosio Viale
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jacint Boix torras
- coral Sanfeliú pujol (vocal)
- (vocal)
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