Tesis doctoral de Francisco Javier Gonzalez De La Rosa
Eficacia del tratamiento fibrinolitico, factores de coagulacion y polimorfismo ile325thr del gen del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina en el infarto agudo de miocardio la enfermedad coronaria se considera el resultado de la existencia de dos procesos interdependientes, la aterosclerosis y la trombosis. Los factores de riesgo cardiovascular considerados como clásicos no son capaces de justificar más del 30-50% de los casos de enfermedad coronaria. De ahí la búsqueda de nuevos marcadores de riesgo y el interés cada día más creciente por el papel que en esta patología pueda tener la variablidad genética individual. el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (tafi) representa un nexo molecular entre las cascadas de la coagulación y de la fibrinólisis. Se sintetiza en el hígado y circula en el plasma en concentraciones variables. El gen del tafi está localizado en el cromosoma 13q14.11. Han sido identificados numerosos polimorfismos en el gen del tafi, con clara relación con su concentración plasmática. El genotipo del tafi con respecto a la posición 325 puede constituir un factor de riesgo genético para trastornos trombóticos. El control genético del nivel de tafi y la fuerte asociación del polimorfismo implica que la variación de la secuencia del gen resulta en diferencias heredables de la expresión génica. la disfunción de la fibrinólisis puede asociarse a un aumento en la incidencia de eventos coronarios en los pacientes con sca. Además, la recanalización arterial es una de las piedras angulares del tratamiento del iam. La fibrinólisis es uno de los métodos más utilizados, si bien la reoclusión es una de sus principales limitaciones. Múltiples factores han sido implicados en la resistencia a la fibrinólisis. La identificación de los pacientes con mayor riesgo permitiría la aplicación selectiva de la modalidad terapéutica más apropiada. uno de los mecanismos implicados en la resistencia del trombo ante la actividad fibrinolítica intínseca es la generación de tafi. el ft es considerado el trigger fisiológico del sistema de la coagulación. El complejo ft-viia activa las dos vías de la cascada de la coagulación. El tfpi es el principal inhibidor fisiológico de la coagulación inducida por el ft. El efecto del ft se ha implicado en la fisiopatología de la trombosis coronaria. Así mismo los pacientes portadores de cardiopatía isquémica muestran elevación del ft, fviia y del tfpi, asociándose al pronóstico y considerándose la actuación sobre algunas de estas moléculas una alternativa terapéutica. 2. Hipótesis el beneficio del tratamiento fibrinolítico en el iam con elevación persistente del segmento st se relaciona con su precoz administración, establecida por el teórico tiempo transcurrido desde el comienzo infarcial. En términos generales, entre un 45-50% de los pacientes con iamcest reciben tratamiento fibrinolítico, y de estos, en la mejor de las suposiciones, obtienen reperfusión miocárdica un 55% de los casos. un probable mecanismo implicado en la falta de respuesta al tfl se relacionaría con la acción del tafi. La elevación basal, e incluso el posterior mantenimiento en rango alto de los niveles plasmáticos del tafi y de otras proteínas implicadas en los mecanismos de la hemostasia implicaría una mayor resistencia incial del trombo causante de la enfermedad al fibrinolítico administrado. éllo implicaría no sólo la persistencia y/o progresión del trombo arterial coronario, sino la posible ineficacia del tratamiento coadyuvante con heparina sódica o con antiagregantes plaquetares, con el consiguiente peor pronóstico y el aumento del tiempo de hospitalización o del número de procedimientos de revascularización invasivos requeridos. 3. Objetivos principales: relacionar en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación persistente del segmento st tratados con fibrinólisis sistémica: 1)los niveles plasmáticos de los factores de la coagulación: tafia y tafif, ft, tfpi y fviia, con la eficacia del tfl y con la aparición de recurrencia isquémica en la evolución de los tres primeros meses. 2)el polimorfismo ile325thr del gen del tafi con la eficacia del tratamiento fibrinolítico, reperfusión miocárdica vs no reperfusión, y con la aparición de recurrencia isquémica en la evolución de los tres primeros meses. secundarios: relacionar en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación persistente del segmento st tratados con fibrinólisis sistémica el nivel plasmático de tafia con el polimorfismo ile325thr del gen del tafi. 5. Resultados el nivel de tafia fue significativamente superior en el grupo iam con respecto al grupo control (p<0,01). En el grupo iam fue más frecuente la mutación en homocigosis, con diferencia significativa con respecto al grupo control (p<0,01). La mutación en heterocigosis fue más frecuente en el grupo control (p<0,01). Los pacientes con criterios de reperfusión presentaron un imc significativamente menor (p 0,02. Or 0,22. Ic 95%), y una fevi inicial significativamente superior (p 0,004. Or 0,91. Ic95%). Los triglicéridos presentaron un nivel significativamente superior en el grupo sin criterios de reperfusión (p 0,01. Or 1,02. Ic 95%). Por otro lado, se objetivaron niveles de colesterol hdl significativamente superiores en los pacientes con crierios de reperfusión (p 0,001. Or 0,84. Ic 95%). La frecuencia de exposición al genotipo mutado fue superior en el grupo de no reperfusión, aunque sin diferencia estadísticamente significativa. La recurrencia isquémica fue más frecuente en el grupo de genotipos ile325ile/thr325ile, aunque sin alcanzar la signifcación estadísitica. el nivel plasmático de tafia presentó una variabilidad temporal significativa (p<0,01). en el grupo de hipercolesterolémicos el tafif presentó niveles significativamente superiores (p 0,04). el nivel de tafia fue significativamente superior en el grupo de pacientes con respecto a los controles (p<0,01) (tabla 1). Los niveles plasmáticos basales fueron significativamente superiores en los portadores de mutación con respecto a los portadores del genotipo salvaje (p<0,01). en los pacientes en los que la fibrinólisis fue eficaz los niveles de tafia fueron significativamente superiores con respecto a los obtenidos 6 horas post-tfl (p 0,02). el grupo con mutación se asoció a un nivel plasmático post-tfl de tafia significativamente superior con respecto al genotipo salvaje (p 0,01). el decenso post-tfl de tafia y tafif fue significativamente inferior en los portadores de genotipo mutado: p 0,01 y p 0,02 respectivamente. el tafia post-tfl presentó un nivel significativamente inferior en el grupo sin recurrencia isquémica (p 0,028. Or 1,03. Ic 95%). el nivel plasmático de tfpi presentó una variabilidad temporal significativa (p<0,01). El ft también presentó un nivel plasmático con variabilidad temporal no debida al azar (p<0,01). La variabilidad en el tiempo del nivel de fviia fue significativa (p<0,01). Tfpi basal y postf-tfl con aumento significativo en el nivel plasmático post-tfl: p 0,02 y p 0,01 respectivamente. nivel basal y post-tfl de ft con descenso significativo en el nivel plasmático post-tfl: p 0,02 y p 0,01 respectivamente. en el grupo de pacientes sin recidiva del sca se observó una marcada tendencia al descenso en el nivel de ft (tabla 4). También el fviia presentó un descenso significativo en su nivel post-tfl en el grupo sin recurrencia isquémica (p<0,01). 7. Conclusiones en la población mediterráneo-caucásica portadora de infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento st y edad inferior a 75 años, estudiada frente al grupo control o con respecto al resultado de la terapia fibrinolítica concluímos que: 1. Los valores plasmáticos del tafi antigénico y del factor tisular presentaron valores más elevados que la media del grupo control con significado estadístico, tanto al ingreso (fase aguda pretratamiento fibrinolítico), como en el seguimiento realizado a los 3 meses. Indicativo de situación de hipofibrinólisis y de mayor actividad trombogénica. 2. Los valores al ingreso de los factores de la coagulación estudiados: tafi antigénico, tafi funcional, factor tisular e inhibidor del factor tisular no se relacionaron con el resultado del tratamiento fibrinolítico, ni con la aparición de recurrencia isquémica en los 3 meses de seguimiento. Si bien, la persistencia post-fibrinólisis de valores elevados de tafi antigénico se relacionó con la aparición de recurrencia isquémica en el seguimiento. 3. El genotipo ile325ile del gen del tafi presentó una mayor incidencia de frecuentación en el grupo iam (or 3,44). Este genotipo presentó en el análisis multivariante mediante regresión logística un riesgo superior de recurrencia isquémica precoz que el asociado a los factores de riesgo cardiovascular convencionales determinados al ingreso. Pese a la consideración por este hallazgo de posible factor de riesgo de iam con supradesnivel del segmento st, tal hallazgo requiere confirmación en futuros estudios. 4. Los homocigotos para el genotipo ile325ile y los heterocigotos para el genotipo thr325ile del polimorfismo 325 del gen del tafi presentaron al ingreso los niveles plasmáticos de tafi antigénico más elevados, con significado estadístico frente al grupo del genotipo salvaje (thr325thr). 5. Los portadores del genotipo salvaje del gen tafi presentaron una mayor tasa de reperfusión miocárdica y una menor tasa de recurrencia isquémica en el seguimiento, con significado estadístico. Ello establece la necesidad de aumentar el tamaño muestral para su confirmación, en la búsqueda del establecimiento de una terapia relacionada con el análisis genético; análisis que permitiría una terapia individualizada.
Datos académicos de la tesis doctoral «Eficacia del tratamiento fibrinolítico, factores de coagulación y polimorfismo ile325thr del gen del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina en el infarto agudo de miocardio«
- Título de la tesis: Eficacia del tratamiento fibrinolítico, factores de coagulación y polimorfismo ile325thr del gen del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina en el infarto agudo de miocardio
- Autor: Francisco Javier Gonzalez De La Rosa
- Universidad: Miguel hernández de elche
- Fecha de lectura de la tesis: 28/10/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Caturla Such
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel Perez mateo regadera
- María desamparados Ferrandiz selles (vocal)
- José Cuñat de la hoz (vocal)
- Francisco Marín ortuño (vocal)