Tesis doctoral de Beatriz García Rodríguez
Los avances alcanzados en las últimas décadas respecto a la etiología y fisiopatología de la enfermedad de parkinson (ep), han sido espectaculares. Los estudios publicados en los últimos años sugieren una posible asociación entre la ep y factores genéticos de susceptibilidad implicados en el desarrollo de la enfermedad, como la presencia de mutaciones en el gen que codifica para la glucocerebrosidasa (gba), responsables de la enfermedad de gaucher (eg). En los últimos años, ha aparecido un número creciente de publicaciones que revelan la propensión de una minoría de pacientes de eg a desarrollar ep. La aparición de una variante de ep de comienzo temprano en pacientes con eg, motivó la realización de estudios de preValencia de mutaciones en el gen gba en diversas poblaciones de pacientes con ep, con el objetivo de analizar las alteraciones genéticas y las características clínicas asociadas, así como detectar factores que permitan identificar los casos de forma precoz. aunque la ep ha sido considerada durante mucho tiempo como un trastorno no genético de origen esporádico, estudios recientes han demostrado la importancia de las contribuciones genéticas a la ep, demostrando que los factores genéticos constituyen factores de susceptibilidad o modificadores de la enfermedad, afectando a la penetrancia, edad de inicio, gravedad y progresión de la misma. Es conocido que la presencia del alelo e4 del gen apoe puede inducir una susceptibilidad genética para el desarrollo de varios procesos neurodegenerativos, entre los que se encuentra la ep. teniendo en cuenta esto hechos, los objetivos planteados en este trabajo fueron: 1.- Conocer si alguna de las isoformas de la apolipoproteína e produce susceptibilidad para el desarrollo de ep, en una población de pacientes de la comunidad autónoma de aragón. 2.- Evaluar si la presencia de variantes en el gen gba puede constituir un factor de susceptibilidad genética para el desarrollo de ep, o provocar un inicio precoz de la enfermedad, en pacientes de la comunidad autónoma de aragón. 3.- Explorar si la presencia de variantes en los genes gba y apoe influye en el comportamiento clínico de los pacientes con ep. 4.- Identificar si existen factores ambientales que determinen mayor susceptibilidad para el desarrollo de ep. para el desarrollo de estos estudios, se utilizaron técnicas de biología molecular: análisis in silico de secuencias genómicas, amplificación de fragmentos genómicos por pcr, digestión con enzimas de restricción, secuenciación, pirosecuenciación, y análisis estadístico. de los resultados obtenidos en el presente estudio se deducen las siguientes conclusiones: 1.- El análisis de las isoformas de la apolipoproteína e demuestra que éstas no constituyen un factor de susceptibilidad para el desarrollo de enfermedad de parkinson. 2.- La frecuencia alélica de la mutación n370s en el gen gba en población aragonesa es 0,0023, mientras que la frecuencia alélica de la mutación l444p es 0,0008. Ambas representan las mutaciones más frecuentes responsables de la enfermedad de gaucher en españa y su incidencia es similar a la observada en otras poblaciones de origen no judío ashkenazi. 3.- La incidencia global de portadores de variantes en el gen gba es el doble en el grupo de pacientes con enfermedad de parkinson respecto al grupo control de población general. 4.- Entre las variantes encontradas en el grupo de pacientes con enfermedad de parkinson, la variante t369m presentó doble incidencia respecto al grupo control, mientras que las variantes l444p y e326k se han detectado exclusivamente entre los pacientes con enfermedad de parkinson. La incidencia de la mutación l444p en el grupo de pacientes con enfermedad de parkinson ha sido tres veces superior a la encontrada en población aragonesa. 5.- En el grupo de pacientes analizado no se ha encontrado la mutación n370s. Por el contrario, la incidencia de esta mutación en el grupo control fue similar a la encontrada en población general aragonesa. 6.- Se ha encontrado que la variante c.(-203)a>g del gen gba, descrita previamente en pacientes con enfermedad de gaucher, presentaba una incidencia de 4,6% en el grupo control de población general, lo que confirma que se trata de un polimorfismo. No se ha encontrado relación de este polimorfismo con la aparición de enfermedad de parkinson. 7.- Los resultados encontrados en población aragonesa con respecto a la incidencia de mutaciones en gba en pacientes con enfermedad de parkinson, son similares a los descritos en otras poblaciones europeas. 8.- La presencia de la mutación l444p en el gen gba constituye un factor de susceptibilidad genética para el inicio precoz de la enfermedad de parkinson, en el grupo de pacientes estudiado. 9.- Existe una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas de los pacientes portadores de variantes en el gen gba. No hemos observado una relación clara entre el genotipo del gen gba y el fenotipo encontrado en los pacientes con enfermedad de parkinson. 10.- En nuestro estudio, la exposición a agentes tóxicos, los empastes dentales de amalgama de mercurio y los antecedentes familiares de enfermedad de parkinson, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, aunque ninguno de ellos se asocia significativamente con el inicio precoz de la misma.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de factores genéticos de susceptibilidad para el desarrollo de enfermedad de parkinson«
- Título de la tesis: Estudio de factores genéticos de susceptibilidad para el desarrollo de enfermedad de parkinson
- Autor: Beatriz García Rodríguez
- Universidad: Zaragoza
- Fecha de lectura de la tesis: 24/11/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Miguel Pocovi Mieras
- Tribunal
- Presidente del tribunal: angel Garcia de jalon comet
- Jesús María Hernandez rivas (vocal)
- José Luis Capablo liesa (vocal)
- feliciano Jesús Ramos fuentes (vocal)