Tesis doctoral de María Isabel Garcia-aranda Angel
La angiogénesis es un proceso fundamental para el desarrollo tumoral y de metástasis. Uno de los principales factores pro-angiogénicos que se conocen es el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf)1. Su actividad biológica está mediada por su interacción con receptores específicos de membrana, como kdr, o flt-1. El vegf-a165 se une con una alta afinidad a los receptores flt-1 y kdr y está sobreexpresado en todos los casos de angiogénesis patológicas descritos hasta el momento, incluyen do los asociados a las principales causas de muerte en los países desarrollados, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. estudios experimentales apuntan hacia dos regiones concretas de la molécula de vegf, como posibles «hot-spot s» (pequeños segmentos responsables de la alta afinidad del vegf por sus receptores), que corresponden a un fragmento que adopta una estructura de lámina beta (vegf-a81-91 del loop 3) y a un fragmento de la hélice alfa n-terminal (vegf-a17-25). Consi derando las propiedades farmacocinéticas adversas de los péptidos y su flexibilidad conformacional, la preparación y el estudio de péptidos conformacionalmente restringidos y de peptidomiméticos, que sean capaces de fijar la conformación de dichos fr agmentos, podría ser una aproximación inicial efectiva para bloquear la interacción vegf-kdr. Por otra parte, se han identificado dos nuevos vegf, aislados de veneno de serpiente, vammin y vr-1, que son ligandos altamente específicos del receptor kdr , y que exhiben una potente actividad biológica, tanto in vitro como in vivo, comparable a la del vegf-a165. Estos nuevos vegfs muestran, como diferencia fundamental con el vegf-a165, una conformación distinta del giro del loop 3, debido a la inserci ón de un nuevo residuo de aminoácido. partiendo de que la interacción vegf/vegfr es esencial para el desarrollo tumoral y la formación de metástasis, nos planteamos, como objetivo general de este trabajo, el desarrollo de compuestos capaces de bloqu ear dicha interacción, y que puedan ser de utilidad como agentes antiangiogénicos. Para ello los objetivos concretos se resumen a continuación: 1. Diseño y síntesis de péptidos conformacionalmente restringidos basados en los fragmentos vegf-a81-91, c on estructura de lámina beta. 2. Diseño y síntesis de derivados peptídicos basados en el fragmento vegf-a17-25 y vammin1-13, con estructura de hélice alfa. 3. Estudio conformacional de los compuestos preparados y establecimiento de relaciones estruct
Datos académicos de la tesis doctoral «Análogos de vegf y vammin:nueva aproximación en la búsqueda de inhibidores de angiogénesis.«
- Título de la tesis: Análogos de vegf y vammin:nueva aproximación en la búsqueda de inhibidores de angiogénesis.
- Autor: María Isabel Garcia-aranda Angel
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 12/01/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Del Rosario González Muñiz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María luz Lopez rodriguez
- david Andreu martínez (vocal)
- Jesús Jiménez-barbero (vocal)
- María sonsoles Velázquez díaz (vocal)