Tesis doctoral de Almudena Cascales Hernandez
A pesar del gran potencial antineoplásico de las antraciclinas, el efecto antitumoral se ve limitado por la toxicidad cardiaca que es el efecto adverso más importante de estos fármacos. La cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas es un cuadro clínicamente bien caracterizado (insuficiencia cardiaca), sin embargo, no ha sido bien definido desde el punto de vista de las lesiones histopatológicas cuya correlación con la clínica en series necrópsicas (generalmente reducidas) ha sido inconsistente. el mecanismo de la lesión cardiaca por antraciclinas implica la formación de complejos intracelulares de hierro, que parece ser uno de los hechos claves en la generación de la toxicidad cardiaca. A pesar de esto, existen pocos datos clínicos de la implicación del hierro en la cardiotoxicidad por la quimioterapia, y la mayoría de los datos disponibles derivan de estudios preclínicos in vitro e in vivo de lesión cardiaca por las antraciclinas. Existen también datos experimentales y de series clínicas que relacionan ciertos genotipos para el gen hfe y otros genes implicados en la lesión miocárdica con la aparición de cardiotoxicidad. Sin embargo, en la especie humana no se ha analizado la contribución de los depósitos de hierro a la toxicidad cardiaca ni existen datos histológicos que puedan correlacionarse de forma consistente con los eventos cardiacos clínicos. el objetivo de este estudio era caracterizar en una serie necrópsica las lesiones anatomopatológicas cardiacas inducida por las antraciclinas e intentar relacionarla con los eventos cardiacos clínicos y determinar el posible papel de los depósitos de hierro y de los factores genéticos que modulan el metabolismo del hierro en su cardiotoxicidad. en primer lugar, se analizó de forma sistemática en una serie necrópsica de 97 pacientes oncohematológicos la lesión histológica subyacente a la cardiotoxicidad por antraciclinas y se observó que el tratamiento con antraciclinas se asociaba de forma significativa con la aparición de las siguientes lesiones cardiacas: miocitolisis, necrosis en parche, fibrosis intersticial y parches de fibrosis, que sugerían una secuencia patológica desde la necrosis focal hasta la fibrosis parcheada. La aparición de estas lesiones no se relacionó con ningún factor de riesgo cardiovascular conocido ni con la existencia de patología cardiaca previa. Tampoco se encontró una asociación entre estas lesiones con la aparición de eventos cardiovasculares clínicos tras el tratamiento con antraciclinas. en segundo lugar, se analizó por primera vez en un estudio clínico la relación de los depósitos de hierro cardiacos y el tratamiento con antraciclinas, y se observó que las antraciclinas inducían una acumulación de hierro cardiaco independiente de la sobrecarga de hierro sistémica y que es modulada por el gen hfe de los pacientes. Sin embargo, no se pudo establecer una correlación entre los depósitos de hierro cardiacos y la cardiotoxicidad clínica o histológica inducida por el tratamiento con antraciclinas. por último, se estudió la posible implicación de 3 polimorfismos genéticos de la nadph oxidasa (rs 4673, rs 13058338, rs 1883112) y el polimorfismo a16v de la enzima superóxido dismutasa (rs4880) en la cardiotoxicidad por antraciclinas y se encontró que los polimorfismos de la nadph oxidasa (rs 4673 y rs 1883112) modificaron significativamente el riesgo de desarrollo de las lesiones histológicas cardiacas asociadas al tratamiento con antraciclinas. Sin embargo, no se pudo establecer una clara relación de estos polimorfismos con los eventos cardiacos clínicos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de la cardiotoxicidad de las antraciclinas en una serie necrópsica . caracterización de las lesiones anatomopatológicas y correlación con el metabolismo del hierro y sus determinantes genéticos.«
- Título de la tesis: Estudio de la cardiotoxicidad de las antraciclinas en una serie necrópsica . caracterización de las lesiones anatomopatológicas y correlación con el metabolismo del hierro y sus determinantes genéticos.
- Autor: Almudena Cascales Hernandez
- Universidad: Murcia
- Fecha de lectura de la tesis: 24/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisco Pastor Quirante
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ana Villegas martínez
- tomas Vicente vera (vocal)
- álvaro Rodriguez lescure (vocal)
- beatriz Arrizabalaga amuchastegui (vocal)