Tesis doctoral de Arturo Cruz Cidoncha
El desarrollo de fibrosis hepática e hipertensión portal en múltiples hepatopatías crónicas de etiología diversa es un proceso multifuncional, mediado por células inflamatorias que, al liberar mediadores fibrogénicos, activan a las células estrelladas y a los miofibroblastos. La administración de ketotifén, un fármaco estabilizador de células cebadas, que inhibe la síntesis y liberación de sus mediadores inflamatorios, en un modelo experimental microquirúrgico de colestasis extrahepática, al inhibir la degranulación de las células cebadas, disminuiría la liberación hepato-intestinal de mediadores inflamatorios y profibrogénicos, consiguiéndo así reducir tanto la respuesta inflamatoria esplácnica como la fibrosis biliar secundaria a colestasis. para verificar ésta hipótesis se han estudiado en ratas wistar pseudo-operadas y con colestasis extrahepática microquirúrgica la presencia de ascitis, de vasculopatía venosa mesentérica, de hipertensión portal y el desarrollo de circulación colateral portosistémica. Se cuantificaron las concentraciones séricas de parámetros de función hepato-biliar por fotocolorimetría, así como los niveles de mediadores pro- y anti-inflamatorios en el ileon terminal, los ganglios linfáticos mesentéricos y el hígado mediante técnicas de inmunoensayo enzimático de tipo enzyme-linked immunosorbent assay. Por último, se realizó un estudio histopatológico hepático y tinción de rojo sirio para cuantificar el area de fibrosis hepática. Los mismos parámetros se evaluaron en ratas pso y en ratas con cmq a las que se administró ketotifen desde las 24 horas previas a la intervención y durante todo el período postoperatorio de 8-9 semanas. las ratas con colestasis mostraron ascitis, aumento de la presión portal, vasculopatía venosa mesentérica y desarrollo de circulación colateral portosistémica con hepato-esplenomegalia y atrofia testicular. Además, en las ratas colestásicas se observó hiperbilirrubinemia, aumento de la fosfatasa alcalina, ácidos biliares, aspartato-aminotransferasa, colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja y muy baja densidad respecto de las ratas pseudo-operadas. Por el contrario, en estas ratas se demostró hipoproteinemía e hipoalbuminemia y disminución de la concentración sérica de lipoproteinas de alta densidad. Respecto de la respuesta inflamatoria esplácnica, en las ratas con colestasis se observó aumento de catalasa en el íleon y disminuyó en los ganglios linfáticos mesentéricos, glutation-transferasa y glutation-peroxidasa disminuyeron también en el íleon y en el hígado, tnf-alfa aumentó en ileon y ganglios linfáticos mesentéricos, il-1beta disminuyó en ileon y ganglios linfáticos mesentéricos y aumentó en el hígado, il-10 aumentó en ileon, il-4 aumentó en el ileon y en el hígado, il-13 e il-17a aumentaron en el ileon y disminuyeron en los ganglios linfáticos mesentéricos, la proteina quimioatractante de macrofagos aumentó en el ileon y disminuyó en los ganglios linfáticos mesentéricos y en el hígado, el factor de crecimiento transformador-beta1 aumentó en el ileon y en el hígado y disminuyó en los ganglios linfáticos mesentéricos. En el estudio histopatológico hepático de las ratas colestásicas se observó necrosis y apoptosis hepatocitaria asociado una intensa proliferación epitelial biliar y fibrosis. El tratamiento con ketotifen en las ratas con cmq redujo la ascitis, el peso corporal, la hepato-esplenomegalia y las concentraciones séricas de bilirrubina total y directa y de ácidos biliares, en tanto que aumentó los niveles séricos de proteinas totales y de lipoproteinas de alta densidad. Respecto de las concentraciones de mediadores inflamatorios en el área esplácnica, ketotifen disminuyó los niveles de mcp-1 en el higado, tnf-alfa en el ileon y en el hígado e il-17a e il-1beta en el ileon en tanto que aumentaron las concentraciones de il-4 e il-10 en el hígado y de il-13 en el ileon.
Datos académicos de la tesis doctoral «Modulación de la respuesta inflamatoria esplacnica en la colestasis microquirúrgica experimental con ketotifen«
- Título de la tesis: Modulación de la respuesta inflamatoria esplacnica en la colestasis microquirúrgica experimental con ketotifen
- Autor: Arturo Cruz Cidoncha
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 08/09/2013
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jaime Arias Pérez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Antonio jose Torres García
- Miguel ángel García ureña (vocal)
- ángel Suárez García (vocal)
- isabel Prieto nieto (vocal)