Tesis doctoral de Mª Angeles Lillo Osuna
En el ratón, la glándula mamaria está compuesta por el estroma y por el tejido epitelial mamario, que presenta una estructura ductal. Mediante el análisis de glándulas mamarias de hembras, regeneradas a partir del trasplante de células epiteliares mamarias (maecs) de hembra, demostramos que una célula, de cada 669 (maecs), es una célula madre (masc). Además, demostramos que la población cd24+cd29alta de las maecs está enriquecida, al menos, 36 veces en mascs, en comparación con la población total de maecs. Cuando se utilizan machos como receptores las glándulas mamarias no se regeneran. Sin embargo, las maecs de macho trasplantadas en hembra son capaces de regenerar glándulas mamarias, incluso mediante trasplantes seriados, demostrando que los machos contienen una población de mascs con capacidad de autorrenovación y diferenciación en un contexto hormonal de hembra, aunque las células de la hembra tienen ventaja en la regeneración de glándulas mamarias versus las células del macho. las maecs de hembra y de macho generan mamosferas clonales in vitro, y las células de la mamosfera retienen su potencial de célula madre, ya que una sola mamosfera trasplantada en una hembra receptora es capaz de regenerar una glándula mamaria completa, incluso mediante trasplantes seriados. Estos datos sugieren que la frecuencia de células que forman mamosferas podría ser usada para estimar el número de mascs. Mediante la cuantificación de mamosferas hemos demostrado que la expansión de las mascs que se observa durante la pubertad en las hembras (20 veces) se debe a la señalización del estrógeno. el estrógeno permite un aumento en el número de las mascs y de la celularidad total del órgano. Este mecanismo podría ser relevante para entender la tumorogénesis mamaria, ya que proporciona una base celular en la disminución de 100 veces de la frecuencia de tumores mamarios en hombres, así como en mujeres prepúberes, comparada con las mujeres adultas, que podría estar relacionado con la falta de expansión de las mascs impulsada por hormonas. En las ratonas transgénicas mmtv-neu, la expansión de las mascs influye en la frecuencia y la cinética de aparición de tumores. las células que componen los tumores mamarios desarrollados en ratonas mmtv-neu (mmtv-neu matcs) son capaces de desarrollar tumores al ser trasplantadas en estromas de hembras o machos, y presentan fenotipos diferentes a los observados en fvb maecs. Las mmtv-neu matcs con propiedades de células madre y progenitores se mantienen in vitro en forma de esferas compactas no adherentes, aparentemente delimitadas por una capa celular, denominadas tumorosferas. éstas generan tumores a los dos meses de ser trasplantadas de forma unitaria en estromas mamarios, demostrándose así que la tumorosfera contiene al menos una macsc, y que ésta mantiene sus características. Además, como a partir de una sola tumorosfera se puede generar un tumor con una frecuencia de 1/1.29, la célula capaz de formar la tumorosfera probablemente represente una macsc. Estos datos nos permiten utilizar la capacidad de formación de tumorosferas como medida de cuantificación y de identificación de las macscs. Las poblaciones cd24+cd29alta y cd24+c-kitalta de la población de mmtv-neu matcs están altamente enriquecidas en macsc. en los machos se mantiene la estructura epitelial mamaria rudimentaria, y los ductos de machos adultos (11 semanas) tienen una composición similar a la que presentan los ductos de las hembras de la misma edad. Sin embargo, en los machos, a las 23 semanas de edad, la expresión del marcaje (troma-i) de las células ductales se pierde, sin que ésto afecte a la estructura del ducto, siendo los andrógenos los responsables del bloqueo de la diferenciación ductal. Sin embargo, dicho bloqueo es reversible cuando las células se encuentran en un contexto hormonal de hembra. Además, los genes implicados en la diferenciación luminal en las hembras no están implicados en el bloqueo observado en machos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Células madre de la glándula mamaria:capacidad regenerativa e implicación en la formación de tumores.«
- Título de la tesis: Células madre de la glándula mamaria:capacidad regenerativa e implicación en la formación de tumores.
- Autor: Mª Angeles Lillo Osuna
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 13/03/2014
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Alberto García Sanz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: agustin gregorio Zapata gonzalez
- leonor Kremer baron (vocal)
- José María Sánchez-puelles gonzalez-carvajal (vocal)
- Marta inés Gallego (vocal)