Tesis doctoral de Melissa Andrea Rieger Menanteau
La adquisición de resistencia a terapias dirigidas es uno de los principales obstáculos para la terapia contra el cáncer. Recientemente, un compuesto bh3-mimético selectivo de la proteína bcl2 llamado abt-199 mostró resultados prometedores en el tratamiento de tumores dependientes a dicha proteína. Dada la alta afinidad del abt-199 por bcl2, estudiamos los posibles mecanismos que podrían conferir resistencia tras el tratamiento con abt-199 con el objetivo de anticipar su ocurrencia en la clínica. se establecieron dos modelos de resistencia en linfomas tras la exposición continua a abt-199. En las células de linfoma murino resistentes que expresan bcl2, identificamos dos mutaciones missense en el dominio bh3 de bcl2. Ambas mutaciones, f101c y f101l, impidieron la unión de abt-199 al dominio bh3, evitando la activación de la apoptosis mitocondrial. En líneas celulares humanas de linfoma resistentes se encontró una mutación missense en el dominio transmembrana c-terminal de la proteína pro-apoptótica bax (g179e). Dicha mutación impide la unión de bax a la membrana de la mitocondria y bloquea la apoptosis inducida por abt-199 en modelos in vitro e in vivo. Además, la mutación g179e de bax induce resistencia no solo a compuestos bh3 miméticos, sino que también a otros fármacos antineoplásicos. Nuestro estudio muestra que la adquisición de mutaciones en la familia de proteínas de bcl2 es un nuevo mecanismo de resistencia a la apoptosis en cáncer. Estos resultados anticipan el posible desarrollo de mutaciones como estas en pacientes tratados con abt-199 y proveen una base para prevenir su ocurrencia y diseñar compuestos que permitan sobrepasar la resistencia adquirida.
Datos académicos de la tesis doctoral «Acquired resistance to bcl-2 inhibitors in lymphomas«
- Título de la tesis: Acquired resistance to bcl-2 inhibitors in lymphomas
- Autor: Melissa Andrea Rieger Menanteau
- Universidad: Navarra
- Fecha de lectura de la tesis: 01/07/2014
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José ángel Martínez Climent
- Tribunal
- Presidente del tribunal: africa Garcia orad
- carlo Carolis (vocal)
- Carlos Manuel Panizo santos (vocal)
- José Luis Fernández luna (vocal)