Tesis doctoral de David Domínguez Solá
La aparición de capacidad invasiva y metastásica en los tumores sólidos, y en especial en los cánceres de origen epitelial (carcinomas) determina en gran medida su pronóstico y tratamiento. La adquisición de estas propiedades supone para las células tumorales un profundo cambio fenotípico que se conoce con el nombre de «transición epitelio-mesénquima» (tem). La tem experimentada por las células de un carcinoma es reminiscente de la que tiene lugar en diversas etapas del desarrollo embrionario, y de forma paradigmática, durante la gastrulación. En estos procesos morfogénicos, la actividad de la familia de factores de transcripción snail y homólogos es crucial. Snail dirige la gastrulación en todas las especies estudiadas en la escala filogenética, desde los equinodermos a los mamíferos. Parte de su efecto biológico deriva de la capacidad que tiene de reprimir la expresión del gen que codifica para la proteína e-cadherina, la cual es el eje de los complejos de unión característicos de las células epiteliales. Por lo tanto, la disminución de la expresión de e-cadherina derivada del efecto transcripcional de snail es un elemento necesario para la tem. el trabajo contenido en la tesis doctoral demuestra que la regulación de la actividad biológica de snail en las células tumorales ocurre a nivel transcripcional y no transcripcional. El promotor humano de snail se halla compartimentalizado en elementos con actividad específica en células epiteliales, y elementos activos en células mesenquimales, que también dirigen su actividad basal. En esta última región se hallan los elementos de respuesta a factores inductores de tem como la quinasa ilk (quinasa asociada a integrinas), o los ésteres de forbol (tpa). Los factores de la faimilia nf-kappab, que en drosophila regulan de la actividad del promotor de snail, pudieran también ser relevantes en la respuesta a ilk o tpa en el promotor humano. sin embargo, en las células epiteliares tumorales existe un control no transcripcional de la actividad de snail basado en el control de su localización y distribución subcelular. Así, snail se localiza en el núcleo pero también en el citosol, y su distribución se regula por la modulación de la accesibilidad de una señal de exporte nuclear localizada en la región central de la proteína, que curiosamente se halla sólo presente en mamíferos. El exporte nuclear de snail se activa por la fosforilación de un dominio rico en serinas adyacente a la señal de exporte, al condicionar la interacción entre las mitades n y c terminales de snail, y así el plagamiento de la proteína. En el citosol, el snail de mamíferos es capaz de interaccionar con la red microtubular y modificar su dinamismo y propiedades. Los cambios observados sugieren que el efecto de snail en el citoesqueleto se encuentra orientado a promover la motilidad celular, si bien los resultados son todavía preliminares. así pues, la regulación post-transcripcional de la actividad de snail debe tener como objetivo coordinar dos efectos biológicos fundamentales para la consecución de la tem: la represión de e-cadherina con la consiguiente pérdida de los complejos de unión epiteliales; y la inducción de la motilidad celular, esencial en el proceso invasivo y metastásico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos de regulación de la actividad biológica del factor de transcripción snail.«
- Título de la tesis: Mecanismos de regulación de la actividad biológica del factor de transcripción snail.
- Autor: David Domínguez Solá
- Universidad: Pompeu fabra
- Fecha de lectura de la tesis: 03/04/2003
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonio Garcia De Herreros Madueño
- Tribunal
- Presidente del tribunal: alberto Muñoz terol
- José Francisco Aramburu beltran (vocal)
- purificacion Muñoz canoves (vocal)
- ricardo Bastos summersbch (vocal)