Tesis doctoral de María Del Valle Guijarro Barrigon
Implicación de map17 en el proceso tumoral el proceso tumoral comienza cuando los mecanismos implicados en el control de la homeostasis se ven alterados y las células dejan de responder a señales fisiológicas de control. Asi, los genes capaces de hacer a las células resistentes a dichas señales podrían otorgar una ventaja selectiva a la masa tumoral y facilitar la aparición de la enfermedad. Hemos realizado un rastreo genético a gran escala para la identificación de genes que confieran resistencia al factor de necrosis tumoral (tnf ) y que pudieran tener una implicación en el proceso tumoral. Identificamos map17, una pequeña proteína de 17 kda localizada en la membrana celular y en el aparato de golgi que había sido previamente encontrada por expresión diferencial sobreexpresada en carcinomas. La sobreexpresión ectópica de map17 en células tumorales previene la parada de crecimiento en g1 inducida por tnf, impidiendo la inducción en la expresión de p21waf1. Map17 contribuye a aumentarlas propiedades tumorales, induciendo un incremento en la capacidad proliferativa y de migración, además de disminuir la sensibilidad a la apoptosis. Es capaz también de incrementar la tumorigénesis de xenotransplantes en ratón. El aumento en las propiedades tumorales se puede asociar a la formación de especies reactivas de oxígeno (ros), ya que se recupera el fenotipo menos tumoral tras el tratamiento con antioxidantes. para analizar el efecto de map17 sobre la supervivencia celular en condiciones restrictivas de suero, se utilizó el modelo de apoptosis en rat1 a, en el que la sobreexpresión de myc promueve la sensibilización a bajas concentraciones de suero. La sobreexpresión de map17 protege a fibroblastos rat1a de la apoptosis inducida por myc a través de un mecanismo en el que la formación de ros activa la ruta de pi3k/akt. La supervivencia se ha asociado a la ausencia de translocación de bax a la mitocondria y a una reducción en la actividad caspasa-3. Una fracción de pten sufre oxidación en los clones que sobreexpresan map17, manteniendo akt activado en condiciones de bajo suero. Además, la activación de akt por map17, medida por la fosforilación del residuo thr308 de akt, fue independiente de la actividad de pi3k. La modulación de ros con un tratamiento antioxidante previno la activación de akt, recuperando el fenotipo apoptótico en fibroblastos rat1/myc. por último describimos que map17 se sobreexpresa en una gran cantidad de carcinomas humanos, mayoritariamente por amplificación del rna. El análisis inmunohistológico de map17 durante la progresión tumoral muestra, al menos en carcinoma de próstata y de ovario, que la sobreexpresión de la proteina se correlaciona con la progresión tumoral. La sobreexpresión de map17 en carcinomas humanos indica que map17 puede ser un marcador de tumorigénesis y, al menos en ovario y próstata, para la progresión maligna. se propone la existencia de un nuevo tipo de oncogén que otorga ventaja a las células durante la progresión tumoral y que actúa a través de la generación de ros intracelulares como segundos mensajeros.
Datos académicos de la tesis doctoral «Implicación de map17 en el proceso tumoral.«
- Título de la tesis: Implicación de map17 en el proceso tumoral.
- Autor: María Del Valle Guijarro Barrigon
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 21/12/2006
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Amancio Carnero Moya
- Tribunal
- Presidente del tribunal: augusto Silva
- rosario Perona (vocal)
- Javier Benitez (vocal)
- ignacio Perez de castro (vocal)