Tesis doctoral de Nuria Ferrandiz Diaz
Trabajos comparativos realizados en una línea celular isogénica derivada de hct116 (hct116p21-/-) han servido para describir el papel de p21 como protector de la apoptosis contra distintos tipos de fármacos y estímulos. Nosotros nos preguntamos si p21 tmabién protegería de la apoptosis inducida por fármacos no genotóxicos como son los inhibidores tirosina quinasa (imatinib y gefitinib), utilizados en la terapia contra el cáncer. Nosotros hemos encontrado que las células deficientes en p21 son más sensibles a los inhibidores tirosina-quinasa que las células parentales. Sin embargo, la expresión inducible de p21 en hct116p21-/-, no rescata a las células de la hipersensibilidad a imatinib y adriamicina. Además, la represión de la expresión endógena de p21 en hct116wt por c-myc o por el silenciamiento con sirna, no incrementa la sensibilidad de las células parentales (hct116wt) a fármacos tirosina-quinasa. Nosotros hemos encontrado que las células hct116p21-/- presentan mayor expresión, actividad y estabilidad de la proteína p53, comparando con las células parentales. Además, la expresión de un dominante negativo de p53 o el silenciamiento de la expresión de p53 en hct116p21-/- rescata a las células del fenotipo hipersensibles a imatinib y adriamicina. Asimismo, las líneas deficientes en p21 de muestran mayores niveles de actividad de las proteínas tirosina-quinasa como son c-abl, c-src, akt y erk1/2. nosotros concluimos que la apoptosis mediada por imatinib es parcialmente dependiente de p53 en la línea celular hct116p21-/- y que la alta actividad de p53 y no la ausencia de p21, es el principal mecanismo por el cual las células hct116p21-/- son hipersensibles a fármacos tumorales. Por lo tanto, muchas de las conclusiones extraídas del papel de p21 en apoptosis en el modelo celular hct116p21-/- deberían ser revaluadas. Sin embargo, realizamos otro estudio independiente en una línea celular derivada de leucemia mieloide crónica (k
Datos académicos de la tesis doctoral «Funciones de p21 en la regulación génica y en la apoptosis por inhibidores de tirosina-quinasa. estudio en modelos de cáncer colorectal y leucemia mieloide«
- Título de la tesis: Funciones de p21 en la regulación génica y en la apoptosis por inhibidores de tirosina-quinasa. estudio en modelos de cáncer colorectal y leucemia mieloide
- Autor: Nuria Ferrandiz Diaz
- Universidad: Cantabria
- Fecha de lectura de la tesis: 26/10/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Javier León Serrano
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José Miguel Ortiz Melon
- Jorge Martin Perez (vocal)
- Neus Agell Jane (vocal)
- José Carlos Rodriguez Rey (vocal)