Tesis doctoral de Menacho Márquez Mauricio Ariel
Beta-lapachona ( -lap) es un agente antitumoral que induce apoptosis selectivamente en células tumorales. El mecanismo preciso de citotoxicidad de -lap no es aún completamente comprendido. Aquí reportamos que -lap produce un retraso en la progresión del ciclo celular en la transición g1/s, aumenta la fosforilación de la quinasa de control rad53p y disminuye la supervivencia celular en la levadura de gemación saccharomyces cerevisiae. Además, -lap induce la fosforilación de histona h2a en la posición serina 129. Estas respuestas de control de ciclo son reguladas por las quinasas mec1p y tel1p. Mec1p se requiere para la fosforilación de rad53p/histona h2a y supervivencia celular tras tratamiento con -lap en cultivos asincrónicos, pero no para el retraso en la transición g1/s. La mutación tel1 aumenta la sensibilidad a -lap en una cepa defectiva en mec1, y compromete las respuestas de los puntos de control de ciclo. La fosforilación de rad53p y el retraso en g1/s son completamente dependientes de un complejo mre11p-rad50p-xrs2p (xmr) funcional, y mutantes en el complejo xmr son extremadamente sensibles al tratamiento con -lap. Finalmente, xrs2 y tel1 trabajan epistáticamente respecto a la sensibilidad a -lap y xrs2p se fosforila en un modo dependiente de tel1p tras el tratamiento. el tratamiento con -lap también genera la producción de especies reactivas de oxígeno (ros), la cual es bloqueada eficientemente por dicumarol, un inhibidor de nadh deshidrogenasas (nadh-dh). El tratamiento con dicumarol no afecta a la viabilidad ni a las respuestas de control activadas por la droga. Identificamos un mutante, defectivo en la nadh-dh mitocondrial nde2p, que es resistente a la toxicidad de -lap. -Lap induce la producción de ros en este mutante, sin afectar la viabilidad o la progresión de ciclo. El mutante nde2 presenta un retraso en la entrada en fase s del ciclo celular, e hipersensibilidad a agentes que dañan el adn. Nuestros datos indica
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona.«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona.
- Autor: Menacho Márquez Mauricio Ariel
- Universidad: Politécnica de Valencia
- Fecha de lectura de la tesis: 22/11/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Murguía Ibáñez José Ramón
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rosario Perona abellon
- susana Llanos giron (vocal)
- borja Belandia gomez (vocal)
- Juan Carlos Igual García (vocal)