Tesis doctoral de Ander Urruticoechea Ribate
El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica mas prevalerte en la mujer occidental y la principal causa de muerte en varios rangos de edad de esta población. De entre los tratamientos sistémicos del cáncer de mama, aquel que ha supuesto un avance más considerable en las tasas de curación de la enfermedad con un coste de toxicidad más bajo es, sin duda, el tratamiento hormonal. No fue, sin embargo, hasta la introducción del tamoxifeno, que el tratamiento endocrino paso a formar parte del arsenal terapéutico habitual de esta enfermedad. En los últimos años, el tamoxifeno ha sido sustituido por los inhibidores de la aromatasa como tratamiento endocrino más eficaz en pacientes post-menopáusicas. Estas drogas ejercen su efecto a través de una inhibición de la enzima aromatasa extra ovárica, fuente única de producción de estrógenos en la mujer tras la menopausia, con una eficacia superior al 95%. la determinación de los cambios en la regulación génica ocurrida precozmente tras la exposición a inhibidores de la aromatasa del cáncer de mama er positivo en la mujer postmenopaúsica puede dar lugar al descubrimiento de nuevos genes con valor como marcadores predictivos dinámicos de respuesta a este tratamiento. Estos nuevos genes, individualmente o en sets de pocos genes, correctamente validados en experimentos pre-clínicos primero y clínicos después, pueden tener una aplicación clínica directa en la predicción de respuesta a inhibidores de la aromatasa. el presente trabajo se articula en dos partes: 1- mediante la utilización de la tecnología de microarrays de expresión se realizo una descripción de los cambios en la expresión génico a que la utilización de inhibidores de la aromatasa induce de una manera precoz en el tejido neoplásico mamario de pacientes con carcinoma con receptores hormonales positivos. Tras 14 días de tratamiento con letrozol o anastrozol se describen unos profundos cambios en la biología tumoral con mas de 2000 genes experimentando una regulación estadísticamente significativa. Se proporciona un listado detallado de estos genes. Asimismo se describe un potencial instrumento para la predicción de respuesta a estos fármacos, el mismo resulta de la simple cuantificación del numero de genes regulados precozmente. Se correlacionan los cambios génicos con factores predictivos ya establecidos. 2- tras la selección de varios de los genes determinados en el trabajo anterior como profundamente regulados por inhibidores de la aromatasa se establece un modelo murino de cáncer de mama humano sensible a estos fármacos. Tras un tratamiento corto con letrozol, se estudia la regulación génica de 10 genes candidatos optimizándose la técnica de muestreo no invasiva seleccionándose de entre los mismos cuatro (ps2,tff3, stc2 y ccnd1) con una profunda y precoz regulación por el fármaco. en conclusión se describen los camibos en la expresión genica inducidos por inhibidores de la aromatasa en cancer de mama humano hormonosensible y se postulan 4 genes candidatos a ser valdados clínicamente como marcadores moleculares de sesibilidad a estos fármacos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Description and preclinical validation of fynamic molecular deteminants of sensitivity to aromatase inhibitors in breast cancer«
- Título de la tesis: Description and preclinical validation of fynamic molecular deteminants of sensitivity to aromatase inhibitors in breast cancer
- Autor: Ander Urruticoechea Ribate
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 29/01/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Josep Ramon Germ? Lluch
- Tribunal
- Presidente del tribunal: oriol Bachs valldeneu
- agustí Barnadas molins (vocal)
- Miguel angel Genestar pujana (vocal)
- joan Albanell mestres (vocal)