Tesis doctoral de Jorge Esquivias
Antecedentes de la cuestión y objetivos propuestos tras obtener excelentes resultados en la utilización de auxiliares quirales coordinantes basados en el grupo sulfinilo como controladores estereoquímicos en reacciones mediadas por metales de transición tales como sustituciones allílicas catalizadas por paladio, reacciones de heck y de pauson-khand asimétricas, en fechas muy recientes el grupo del prof. Juan carlos carretero ha comenzado a explorar el potencial de la unidad heteroarilsulfonilo (especialmente o-piridilsufonilo) como grupo coordinante potencialmente bidentado en reacciones organometálicas. Por ejemplo, se ha encontrado que la reactividad que confiere dicho grupo auxiliar coordinante a vinil sulfonas y alil sulfonas es drásticamente superior a la observada con los habituales grupos p-tolilsulfonilo o fenilsulfonilo. Por otra parte, la conbinación del grupo (2-piridil)sulfonilo con un catalizador organometálico quiral que ha permitido el desarrollo de procesos novedosos de catálisis asimétrica de nivil solfonas. continuando con estos estudios, se planteó como objetivo para la presente tesis doctoral la extensión de esta estrategia a otro tipo de sustratos enormemente versátiles como intermedios en la preparación de compuestos nitrogenados: las n-sulfonil iminas. En concreto, nos planteamos aquí el desarrollo de reacciones novedosas de adición y cicloadición a n-sulfonil iminas controladas por grupos n-heteroarilsulfonilo metal-coordinantes, poniendo especial énfasis en procesos de catálisis asimétrica de alto valor sintético. Nuestra hipótesis de trabajo se basa en la presencia de un grupo auxiliar coordinante que pretende conjugar el elevado carácter electrón-atrayente del grupo sulfonilo con la posible preasociación de éste a un reactivo organometálico o a un ácido de lewis, lo que debe conferir al sustrato una reactividad y/o selectividad drásticamente superior a la observada con los habituales grupos fenilsulfonilo o tosilo, haciendo posible reacciones que en ausencia de dichos grupos no tienen lugar. desarrollo del trabajo y metodología 1. Adición conjugada catalítica asimétrica de reactivos dialquilzinc a iminas insaturadas la presencia de un grupo coordinante 2-piridilsulfonilo en el nitrógeno imínuco ha permitido el desarrollo de la primera variante catalítica asimétrica de la adición conjugada de especies organometálicas a iminas a,beta-insaturadas. La adición de dimetilzinc a n-(2-piridil)sulfonil iminas de chalconas catalizada por complejos de cobre(i) y un forforamidito quiral conduce a las correspondientes enaminas alquiladas con buenos rendimientos (72-91%), elevada estereoselectividad z y enantioselectividades de moderadas a buenas (70-80% ee). En este proceso el grupo coordinante 2-piridilsufonilo juega un papel crucial, ya que las tradicionales n-tosil o n-fenilsulfonil iminas resultaron inertes en las condiciones de reacción ensayadas. 2. Alquilación directa de n-sulfonil iminas con reactivos organocínquicos debido a su escaso carácter electrófilo, la alquilación directa de iminas requiere típicamente el empleo de especies organometálicas altamente reactivas como organolíticos o reactivos de grignard, siendo la escasa qumioselectividad de estos nucleófilos la principal limitación de estas metodologías. En los últimos años han aparecido procedimientos muy eficaces de adición 1,2 asimétrica a iminas de reactivos dialquilzinc, mucho más quimioselectivos, pero se encuentran restringidos al uso de los derivados comerciales et2zn y me2zn. Aprovechando la gran reactividad que confiere el grupo 2-piridilsulfonilo, se ha desarrollado un método general de alquilación de iminas con haluros de alquilzinc (rznx), mucho más versátiles que los r2zn. Estos rectivos organocínquicos toleran una alta funcionalización tanto en la imina como en el propio rectivo organometálico, permitiendo la introducción de grupos funcionalizados muy diversos como ésteres, haluros, nitrilos, acetales, alquenos y éteres con excelentes rendimientos (83-95%). La alta quimioselectividad de lgrupo 2-piridilsulfonilimino ha permitido incluso la alquilación de iminas portadoras de grupos carbonilo. 3. Reacciones de aza friedel-crafts al inicio del presente trabajo de investigación la adición de tipo friedel-crafts de compuestos aromáticos nucleófilos a iminas se encontraba restringida a iminas fuertemente electrófilas (iminoésteres o iminas de trifluoroacetaldehído). En esta tesis doctoral se ha desarrollado la primera metodología de reacción aza friedel-crafts que tolera una amplia generalidad estructural tanto en cuanto al sustrato imínico (iminas aromáticas, heteroaromáticas y alifáticas) como en cuanto al nucleófilo (derivados de indol, pirrol, tiofeno, furano, así como compuestos aromáticos nucleófilos como el 2,4,6-trimetoxibenceno, 1-metoxinaftaleno o n,n-dimetilamino-3-metoxianilila). La reacción es extremadamente rápida (<5 min) en la mayoría de los casos y los rendimientos son generalmente superiores al 70% siempre que se utilice un grupo coordinante 2-piridilsulfonilo sobre el nitrógeno imínico en combinación con el sistema catalítico cu(otf)2/binap (10 mol%). el potencial sintético de esta metodología se ha extendido a la síntesis de triarilmetanos (tam) asimétricamente sustituídos mediante la adición secuencial de tipo friedel-crafts de dos nucleófilos aromáticos diferentes al sustraro imínico. 4. Reacción catalítica enantioselectiva de aza diles-alder de demanda inversa el empleo de grupos solfonilo coordinantes ha permitido desarrollar los primeros ejemplos de reacción diels-alder de demanda inversa entre n-sulfonil-1-aza-1,3-dienos y éteres vinílicos catalizada por ácidos de lewis. En idénticas condiciones, celtiminas -insaturadas con otros grupos protectores como el n-tosilo se han mostrado intertes incluso en condiciones más enérgicas. El empleo de 1-azadienos con un grupo protector 8-quinolilsulfonilo, junto con el catalizador quiral compuesto por ni(cio4)2.6h2o y el ligando trans-coordinante dbfox ha demostrado constituir una combinación excelente para esta reacción asimétrica. Esta metodología combina elevada reactividad (63-75% de rendimiento), amplia versatilidad en cuanto a la sustitución en el 1-azadieno y en el dienófilo y excelentes niveles de inducción asimétrica (típicamente en torno a 90% ee). en definitiva, en el desarrollo de esta tesis doctoral se han conseguido tres grandes hitos para los que no existían precedentes en la bibliografía y que presentan un gran interés sintético: a) la adición 1,2 y 1,4 de compuestos organozínquicos a n-sulfonil aldiminas y n-sulfonil centiminas de chalcona catalizadas por sales de cobre. b) la reacción de aza friedels-crafts de n-sulfonil iminas y su aplicación a la síntesis de triarimetanos no simétricos por su reacción sucesiva con diferentes arenos ricos en electrones. la reacción de aza diles-alder de demanda inversa de 1-azadienos mediada por ácidos de lewis para proporcionar piperidinas substituídas.
Datos académicos de la tesis doctoral «N-sulfonil iminas coordinantes en reacciones de adición y cicloadición catalizadas por metales de transición«
- Título de la tesis: N-sulfonil iminas coordinantes en reacciones de adición y cicloadición catalizadas por metales de transición
- Autor: Jorge Esquivias
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 22/02/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Carlos Carretero Gonzálvez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: gregorio Asensio aguilar
- nazario Martin leon (vocal)
- Miguel ángel Miranda alonso (vocal)
- Carlos Saa rodríguez (vocal)