Tesis doctoral de Aroa Ejarque Ortiz
La activación glial es un proceso que se ha implicado en diversas patologías entre las que se incluyen diferentes enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica. Esto se debe a que durante la activación glial se producen mediadores proinflamatorios, como la ciclooxigenasa (cox-2), el óxido nítrico (no), factor de necrosis tumoral (tnfalfa), la interleuquina-1 (il-1) o la interleuquina-6 (il-6), que presentan un potencial neurotóxico. el grupo de factores de transcripción c/ebps (ccaat/enhancer binding proteins) pertenecen a la familia bzip y está compuesta por seis miembros. C/ebpalfa, c/ebpbeta y c/ebpdelta participan en procesos como la proliferación y diferenciación celular o el control del metabolismo. Además, estos factores de transcripción se encuentran implicados en procesos inflamatorios como la respuesta de fase aguda o la activación de macrófagos, donde regulan la transcripción de muchos mediadores proinflamatorios, que se han relacionado con los efectos más neurotóxicos de la activación glial. En este trabajo se ha caracterizado la expresión de c/ebpalfa, c/ebpbeta y c/ebpdelta en los astrocitos y la microglía en condiciones basales y también durante la activación glial. en primer lugar, c/ebpalfa se expresa principalmente en la microglía y sus niveles disminuyen de forma tiempo y concentración dependiente cuando las células se tratan con lipopolisacárido (lps) como estimulo proinflamatorio. Además del lps, que es un agonista del receptor tlr4, la activación de los receptores tlr2, tlr3 y tlr9 también produce la disminución de este factor de transcripción. la síntesis de c/ebpdelta tiene lugar tanto en astrocitos como en microglía durante la activación glial in vitro, cuando estas células se tratan con lps. Los agonistas de los receptores tlr2, tlr3 y tlr9 producen un aumento similar al producido por el lps en las células microgliales. Dicho aumento está mediado por la actividad del enzima erk1/2 y supone un incremento de la unión de c/ebpdelta al promotor de cox-2. En la microglía activada, c/ebpdelta forma dímeros con otros factores de transcripción como p65 (un componente de nf-kappab) y c/ebpbeta. por su parte, c/ebpbeta se encuentra presente de una forma mayoritaria en las células microgliales, aunque también se encuentra en menor cantidad en los astrocitos. El tratamiento con lps supone el aumento tiempo y concentración dependiente de los niveles nucleares de c/ebpbeta gracias a la síntesis del novo. Este aumento está mediado por la enzima jnk. Para estudiar la función de c/ebpbeta en la activación glial se han generado clones de la línea microglial bv2 que sobreexpresan lip, una isoforma de c/ebpbeta que actúa como un dominante negativo y se han utilizado ratones deficientes en c/ebpbeta. La inhibición de c/ebpbeta supone una atenuación en la producción del arnm de los mediadores proinflamatorios nos-ii, cox-2 e il-6 cuando las células guales se activan, y también en la producción de no cuando las células se tratan con lps e ifngamma. los resultados de este trabajo sugieren la implicación de c/ebpalfa, c/ebpbela y c/ebpdelta en la regulación de la síntesis de diversos mediadores proinflamatorios, y su importancia en la parte más neurotóxica de la activación glial.
Datos académicos de la tesis doctoral «C/ebps en la activación glial«
- Título de la tesis: C/ebps en la activación glial
- Autor: Aroa Ejarque Ortiz
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 14/04/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Josep Saura Martí
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José enrique Esquerda colell
- francesc Ventura pujol (vocal)
- berta González de mingo (vocal)
- Ana María Planas obradors (vocal)