Tesis doctoral de Marta Benito Miguel
La artritis reumatoide (ar) es una enfermedad autoinmune de etiología desconocida, caracterizada por una hiperplasia de fibroblastos sinoviales (fsar) y una infiltración de macrófagos (mí¸) y linfocitos. Las interacciones entre los diferentes tipos celulares son fundamentales para el inicio y el desarrollo de la enfermedad. El objetivo de este trabajo fue estudiar las moléculas implicadas en estas interacciones. Para ello, establecimos cocultivos entre los distintos tipos celulares.%&/Se establecieron cocultivos de fsar con linfocitos t (lt) procedentes de a) sangre periférica (sp) de controles sanos (ltspc), b) sangre periférica de pacientes con ar de reciente comienzo que no habían recibido tratamiento (ltsparo) y c) líquido sinovial (ls) de pacientes con ar (ltlsar). Se estudió la expresión de moléculas de adhesión, marcadores de activación y citoquinas. Los ltlsar y los ltsparo indujeron en los fsar un aumento de la expresión de superficie de il-15 e icam-1, así como de il-6, il-8 e il-15 intracelular. Sin embargo, los ltspc modificaron mínimamente esta expresión. A su vez, los ltlsar y ltsparo mostraron en cocultivo con fs, un aumento de la expresión de tnfa, ifng, il-17, cd25 y cd69. Estas señales de reconocimiento se atenuaron significativamente al añadir anticuerpos bloqueantes frente a las moléculas estudiadas. Estos datos sugieren que las señales procedentes de los fsar pueden contribuir a la proliferación de los lt en la articulación reumatoide. Al mismo tiempo, las citoquinas derivadas de los lt, modifican la actuación de los fs creando un asa de retroalimentación positiva que favorece la cronicidad de la inflamación articular. Una vez que el paciente alcanza la remisión completa, disminuye el estado de activación tanto de los fs como de los lt.%&/Durante el trayecto de nuestras investigaciones, observamos que los ltsparo expresan rankl en la membrana celular. Esta citoquina es fundamental en la formación de osteoclastos, las células encargadas de resorber el hueso. De igual forma, observamos que tanto los lt como los monocitos de estos pacientes expresan il-15 de membrana, confirmando que existe un estado de pre-activación en ambos tipos celulares. Debido a esto, nos propusimos estudiar la implicación de los lt en la osteoclastogénesis realizando cocultivos autólogos de lt con monocitos de sangre periférica de ar de inicio en ausencia de citoquinas o factores de crecimiento exógenos y como controles realizamos cocultivos de spc y de lsar. Observamos osteoclastogénesis en los cocultivos obtenidos de sangre periférica de ar de inicio y de líquido sinovial de ar establecida, pero no en los cocultivos de sangre periférica de controles sanos.%&/A medida que desarrollábamos el estudio anterior advertimos que también los lt de sujetos sanos expresan il-15, tanto a nivel de arnm como proteíco, y que esta es funcionalmente activa. Asimismo observamos que existía con frecuencia crecimiento de fibroblastos a partir del líquido sinovial y que en los extraídos de pacientes con ar, en numerosos casos se observaba expresión de dr5 de membrana, un marcador presente también en los fibroblastos de membrana sinovial de pacientes con ar. %&/
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de las interacciones celulares implicadas en la patogenia de la artritis reumatoide«
- Título de la tesis: Estudio de las interacciones celulares implicadas en la patogenia de la artritis reumatoide
- Autor: Marta Benito Miguel
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 28/04/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Eugenia Miranda Carús
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Juan josé Aragón reyes
- isidoro González álvaro (vocal)
- susana Alemany de la peña (vocal)
- paloma Sánchez-mateos rubio (vocal)