Tesis doctoral de Arianne Pérez García
La médula ósea es el tejido hematopoyético encargado de la producción de todas las células sanguíneas que darán lugar a eritrocitos, leucocitos y trombocitos. En algunas ocasiones alguno de estos tipos celulares deja de producirse correctamente provocando una pérdida en la homeostasis celular en la médula ósea, con la consiguiente aparición de ciertas patologías como las leucemias. En estos casos, el trasplante de progenitores hematopoyéticos es la única opción terapéutica que garantice un control de la enfermedad a largo plazo y proporcione posibilidades de curación. No obstante, este procedimiento suele ir acompañado de múltiples complicaciones que pueden llegar a comprometer la vida de los pacientes. La más importante de estas complicaciones es la aparición de la enfermedad del injerto contra el huésped (graft versus host disease, gvhd), la cual ocurre entre el 20-50% de los casos en los que el paciente recibe un trasplante alogénico, es decir, de un donante compatible, y es la principal causa de morbilidad y mortalidad post-trasplante. Se sabe que la gvhd ocurre como consecuencia del reconocimiento de antígenos presentados por las células del receptor por parte de los linfocitos t del donante y su posterior activación frente a los mismos. En el contexto alogénico en que donante y receptor son hermanos hla-compatibles, este reconocimiento alogénico se considera que es mediado por diferencias entre el donante y el receptor en los antígenos menores de histocompatibilidad (mhags). Los mhags son pequeños péptidos derivados del procesamiento natural de proteínas endógenas polimórficas, que se presentan en la superficie celular asociados a una molécula hla concreta. En caso de que exista un polimorfismo entre donante y receptor puede ser que los linfocitos t del donante se activen frente a las células del receptor desencadenando gvhd. Se han descrito hasta la fecha 29 mhags en humanos, de los cuales no se conoce con exactitud su relevancia en el resultado del trasplante en caso de que exista disparidad entre donante y receptor para los mismos. El presente estudio ha tratado de analizar de forma individual y en conjunto el impacto de las disparidades en los mhags ha-1, ha-2, ha-3, ha-8 y hy en la supervivencia global de los pacientes, en la supervivencia libre de enfermedad, en la incidencia de gvhd, tanto aguda como crónica y en la mortalidad relacionada con el trasplante. además del estudio de los antígenos menores, el presente trabajo de tesis ha contemplado el análisis de ciertos polimorfismos génicos (snps) ubicados en la secuencia génica de ctla-4 (cytotoxic t lymphocyte antigen 4). Ctla-4 es una molécula de coestimulación de la cual dispone el linfocito t para inactivarse. Ciertos estudios han correlacionado la presencia de determinados alelos en algunos de los snps de ctla-4 con la evolución o severidad de algunas enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de graves, el lupus eritematoso sistémico y la diabetes tipo 1, lo cual sugiere que estos polimorfismos deben influir en la producción de la proteína y por tanto en la capacidad de inactivación del linfocito t. Tomando los resultados de los estudios en enfermedades como premisa, quisimos estudiar cuál era el efecto de estos snps en la incidencia de gvhd post-trasplante, la cual no es una enfermedad autoinmune propiamente pero si aloinmune. Hallamos que el genotipo aa en ct60 se asoció a una mayor incidencia de agvhd mientras que los genotipos ag/gg se asociaron a un mayor índice de recaídas en los pacientes, lo cual se tradujo en una peor supervivencia global a largo plazo de los mismos. Además del estudio de asociación de los snps de ctla-4 con el resultado del trasplante quisimos analizar el efecto de cada uno de ellos y caracterizarlos en cuanto a la producción de mrna y proteína de las dos isoformas de ctla-4 (la isoforma completa y la isoforma soluble). Encontramos que ciertos alelos en los polimorfismos en la región promotora de ctla-4 se asociaban a incrementos en la transcripción génica y que el genotipo aa en el polimorfismo ct60 se asoció a una mayor producción de la isoforma soluble de ctla-4, lo cual nos sugirió cuál podía ser la causa de la mayor incidencia de gvhd en presencia del genotipo aa en ct60.
Datos académicos de la tesis doctoral «Polimorfismos génicos implicados en la evolución clínica después de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos a partir de hermano hla compatible«
- Título de la tesis: Polimorfismos génicos implicados en la evolución clínica después de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos a partir de hermano hla compatible
- Autor: Arianne Pérez García
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 13/05/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- David Gallardo Giralt
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jordi Sierra gil
- José Román gómez (vocal)
- Juan ignacio Aróstegui gorospe (vocal)
- josep María Ribera santasusana (vocal)