Calibration and application of poliovirus molecular clocks for epidemiologic and evolutionary studies. [calibracion y aplicación de relojes moleculares de poliovirus para estudios epidemiologicos y evolutivos]

Tesis doctoral de Jaume Jorba I Casanovas

Multiple molecular clocks were calibrated from p1/capsid nucleotide sequences of well-defined lineages of type-1 wild polioviruses (pv) derived from a common imported ancestor. The rate of substitution of total changes (kt), synonymous transitions (as), synonymous transversions (bs), and nonsynonymous substitutions (ka) were estimated from lineages spanning a 10-year period of circulation and a total evolutionary time of -20 years. The estimated k, rate was [(1.03±0.08) x 10~2 ] substitutions per site per year (s/s/y). The estimated as rate represented a 93% of the total (kt) rate. The estimated bs rate was 10-fold slower [(0.10±0.03) x 10″2] s/s/y and the more stochastic ka rate was -30-fold slower. All estimated rates were calculated by linear regression, maximum-likelihood, and bayesian methods. All three methods estimated consistent values for all rates. The molecular clock hypothesis held for all rates, included the protein clock, as analyzed by likelihood ratio tests with the alternative hypothesis of the non-clock model. The rapid accumulation of synonymous transitions leads to saturation due to multiple superimposed substitutions, particularly at third-codon positions. Simulation studies of 3cp sites suggested that as substitutions would fully saturate at -65 years of independent transmission, whereas for bs substitutions saturation would be incomplete at 100 years. The implications for estimating divergence dates from a5 and bs rates were discussed in this dissertation. Finally, application of molecular clocks to cases of vaccine-derived polioviruses (vdpv) in the framework of the ongoing polio eradication activities were also discussed. múltiples relojes moleculares fueron calibrados a partir de secuencias de nucleotidos de la cápside de cepas salvajes de poliovirus tipo 1 derivadas de un acestro común importado y que establecieron lineas evolutivas bien definidas. éstas comprendieron un tiempo total de circulación de 10 años y un tiempo total evolutivo de unos 20 años. Se estimaron las tasas de substitución de cambios totales (kt), transiciones sinónimas (as), transversiones sinónimas (b¡) y cambios no sinónimos (kj. La tasa estimada de k, fue de [(1.03±0.08) x 10~2] substituciones por sitio por año (s/s/a), y el valor estimado de as comprende un 93% del de kt. La tasa estimada de bs fue de [(0.10±0.03) x 10~2] s/s/a, un valor ~10 veces menor que el de kt, mientras que la tasa estimada para ka fue -30 veces menor. Las estimaciones se calcularon mediante rectas de regresión y métodos de la máxima verosimilitud y bayesianos, arrojando todos ellos valores confluyentes. La hipótesis del reloj molecular no fue descartada estadísticamente frente a la hipótesis alternativa del modelo sin reloj molecular mediante tests de proporción de probabilidades. La rápida acumulación de transiciones sinónimas conlleva saturación debido a substituciones múltiples superimpuestas, concretamente en las terceras posiciones del codón (3cp). Mediante estudios de simulación en 3cp, las substituciones as se saturarían completamente en 65 años de transmisión independiente mientras que ias substituciones bs no llegarían a completar saturación en 100 años. Las implicaciones de dichos resultados en la estima de fechas de divergencia basados en los relojes as y bs se discuten en esta tesis. Finalmente, la aplicación de relojes moleculares en casos de poliovirus asociado a vacuna (vdpv) en el marco de las actuales actividades de la eradicación de la polio también son discutidos.

Datos académicos de la tesis doctoral «Calibration and application of poliovirus molecular clocks for epidemiologic and evolutionary studies. [calibracion y aplicación de relojes moleculares de poliovirus para estudios epidemiologicos y evolutivos]«

• Título de la tesis:  Calibration and application of poliovirus molecular clocks for epidemiologic and evolutionary studies. [calibracion y aplicación de relojes moleculares de poliovirus para estudios epidemiologicos y evolutivos]
• Autor:  Jaume Jorba I Casanovas
• Universidad:  Barcelona
• Fecha de lectura de la tesis:  02/06/2008

Dirección y tribunal

• Director de la tesis
  • Olen Kew
• Tribunal
  • Presidente del tribunal: esteban Domingo
  • cara Burns (vocal)
  • angela Dominguez (vocal)
  • roderic Guigó serra (vocal)