Tesis doctoral de Katherine Drews Elger
El factor de transcripción nfat5 (nuclear factor of activated t cells 5)/tonebp pertenece a la familia rel, a la cual además pertenecen las proteínas nf-kb y nfatc. El nfat5 muestra homología estructural y funcional con los demás miembros de la familia rel únicamente a nivel del dominio de unión al adn, diferenciándose considerablemente en las demás regiones. El nfat5 permite a las células adaptarse y tolerar ambientes hipertónicos por medio de la regulación de un programa osmoprotector de expresión génica, cuyos productos incluyen chaperonas así como transportadores y enzimas que aumentan la concentración de osmolitos orgánicos. La supresión del nfat5 en ratón causa alta mortalidad embriónica y perinatal, y los animales supervivientes muestran retraso en el crecimiento, así como atrofia renal y disfunción linfocitaria asociada a una inadecuada respuesta a la hipertonicidad. ya que existe una alta mortalidad en los ratones deficientes para el nfat5, generamos ratones en los cuales la supresión de este factor se realiza de manera específica en un tipo celular. En este trabajo hemos investigado la respuesta a estrés osmótico en linfocitos t que carecen del nfat5. Las células t proliferantes expuestas a estrés hiperosmótico responden de manera bifásica, con una fase temprana, en gran parte independiente del nfat5, seguida de una fase de adaptación dependiente del nfat5. En la fase temprana se observó un patrón con características similares a la respuesta al estrés genotóxico, que incluía la inducción de los marcadores de estrés p53, p21 y gadd45, así como la disminución de los niveles de ciclinas y aurora quinasa b. La fase de adaptación, mediada por el nfat5, incluye la disminución de los niveles de marcadores de estrés, la inducción de genes osmoprotectores, así como la reanudación de la expresión de ciclinas y progresión del ciclo celular. En esta fase, las células deficientes para el nfat5, presentan defectos en la inducción de genes osmoprotectores y además de un arresto del ciclo celular debido a bajos niveles de ciclinas en las fases s y g2/m. finalmente, la activación de linfocitos t que carecen del nfat5 y son expuestas a niveles de estrés hipertónico equivalentes a aquellos registrados en pacientes con desequilibrio electrolítico y en modelos de animales deficientes en moléculas osmoreguladoras, causa la inhibición de la expresión de ciclinas, aurora quinasa b, así como de la progresión del ciclo celular. Nuestros resultados apoyan la conclusión que la activación de un programa osmoprotector de expresión génica, dirigido por el nfat5, permite la proliferación celular bajo condiciones de estrés hiperosmótico, ya que su presencia es necesaria para la expresión de ciclinas principalmente de las fases s y g2/m, y la aurora b quinasa.
Datos académicos de la tesis doctoral «Role of the transcription factor nfat5 in mammalian cell cycle regulation«
- Título de la tesis: Role of the transcription factor nfat5 in mammalian cell cycle regulation
- Autor: Katherine Drews Elger
- Universidad: Pompeu fabra
- Fecha de lectura de la tesis: 07/11/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Francisco Aramburu Beltran
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Francisco xavier Real arribas
- joan Albanell mestres (vocal)
- purificacion Muñoz canoves (vocal)
- anna Bigas salvans (vocal)