Tesis doctoral de Jorge Muñoz Muriedas
Gran parte del éxito en el proceso de desarrollo de nuevos agentes terapéuticos reside en la interacción del fármaco con su receptor. Dicha interacción depende de la complementariedad esférica, electrostática e hidrofóbica entre el ligando y los residuos que conforman el centro de unión en el receptor. Así, pues, cuanto mayor sea la complementariedad entre ligando y receptor, mayor será la afinidad y mayor será su efecto en la regulación de la actividad biológica. En este sentido, un conocimiento detallado de las fuerzas que rigen la interacción de un fármaco con su receptor es crucial para poder introducir modificaciones estructurales en el ligando que permitan modular su unión en función de la naturaleza y disposición tridimensional de los diversos grupos químicos presentes en su estructura. adquirir una información pormenorizada sobre los determinantes moleculares que definen la interacción ligando-receptor es una tarea ardua, no sólo por la dificultad de describir el peso de las diversas contribuciones entálpicas y entrópicas del proceso de unión, sino también por la flexibilidad conformacional tanto del ligando como del receptor. Como ejemplos ilustrativos, cabe citar a) la descripción de la contribución hidrofóbica a la unión fármaco-receptor, normalmente considerada a través de modelos basados en contribuciones fragméntales, b) los efectos de polarización, que son tratados generalmente de forma implícita en los campos de fuerzas utilizados en simulaciones de biomoléculas, y c) cambios estructurales en el centro activo del receptor debidos a la interacción con el ligando. Con el objetivo general de estudiar el impacto de dichos fenómenos en el diseño de fármacos esta tesis se plantea 3 objetivos concretos: 1) por un lado, analizar el posible impacto ejercido por la interacción con cationes metálicos sobre la estabilización de trímeros, que constituyen la base de la formación de triples hebras de adn, 2) proponer y desarrollar una nueva metodología 3d qsar (del inglés quantitative structure activity relationships) basada en contribuciones atómicas al coeficiente de partición octanol-agua adaptadas a cada molécula, derivadas a través de cálculos mecano-cuánticos basados en el modelo continuo mst (siglas de sus autores, miertus, scrocco, tomasi),y 3) explorar la capacidad de identificar aquellas interacciones que contribuyen en mayor medida a explicar la diferencia de actividad, así como explorar el impacto de cambios confomnacionales inducidos por la unión con el ligando.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio teórico de interacciones moleculares: aplicación al diseño de fármacos«
- Título de la tesis: Estudio teórico de interacciones moleculares: aplicación al diseño de fármacos
- Autor: Jorge Muñoz Muriedas
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 28/11/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisco Javier Luque Garriga
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ramón Pouplana sole
- María isabel Rozas hernando (vocal)
- Ana Castro (vocal)
- christophe Chipot (vocal)