Tesis doctoral de Reyes Claramunt Alonso
La enfermedad de charcot-marie-tooth (cmt) representa a un grupo de entidades clínica y genéticamente heterogéneo, siendo la forma más común de neuropatía periférica hereditaria, con una preValencia estimada en 1 cada 2.500-5.000 habitantes. En base a criterios electrofisiológicos e histopatológicos la neuropatía cmt se clasifica en dos grandes grupos: las formas desmielinizantes o cmt1 que afectan primariamente a la mielina, y las formas axonales o cmt2 en las que la lesión primaria está en el axón neuronal. Clínicamente se caracteriza por la presencia de déficit preferentemente motor y en menor grado sensitivo, de distribucional distal y carácter progresivo, y con un comienzo en los miembros inferiores y eventual posterior afectación de los superiores. La neuropatía de cmt puede exhibir distintas formas de herencia mendeliana, autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al x. Generalmente se transmite de modo autosómico dominante, seguida por el modo de herencia ligada al x en un 10% de los casos, mientras que las formas autosómicas recesivas son menos frecuentes constituyendo alrededor del 4% de la población europea. el objetivo de esta tesis doctoral es profundizar en el conocimiento de las bases genéticas y moleculares de la enfermedad de charcot-marie-tooth, especialmente de las formas con herencia autosómica recesiva. En este sentido, se incluyen los resultados obtenidos del análisis genético y molecular del gen gdap1 en una serie de 118 familias de origen español, cuyas mutaciones son las causantes de la forma autosómica recesiva axonal tipo 4a (cmt4a), así como también, el estudio genético y molecular de la enfermedad de cmt en 17 familias españolas de etnia gitana con herencia autosómica recesiva y neuropatía desmielinizante. detectamos la presencia de seis mutaciones diferentes en el gen gdap1 en 11 pacientes de nuestra serie de estudio, de las cuales tres habían sido descritas anteriormente (p.Q163x, p.S194x y p.T288fsx3) y caracterizamos tres nuevas mutaciones (p.E114fsx, p.R120w, p.T157p). Hasta el momento cmt4a había sido descrita como una forma clínica grave de cmt axonal con herencia autosómica recesiva, sin embargo en nuestra serie de estudio diferenciamos dos grupos: 1) pacientes portadores de 2 mutaciones y con un patrón de herencia recesivo, y 2) pacientes con una única mutación y con un posible patrón de herencia autosómico dominante, no descrito con anterioridad. Aportamos datos clínicos y electrofisiológicos que nos permitieron establecer una posible relación genotipo-fenotipo. El análisis de haplotipos de la mutación más frecuente en nuestra serie de estudio, p.Q163x, también encontrada en pacientes tejanos de origen hispanoamericano, nos permitió confirmar que dicha mutación tiene un origen ancestral común en la península ibérica, siendo su distribución y frecuencia actual consecuencia de un efecto fundador. en las 107 familias en las que no encontramos mutaciones en el gen gdap1 excluimos al gen gdap1l1 como responsable de la enfermedad de cmt en estos pacientes. en las 17 familias de etnia gitana nos planteamos en primer lugar, el estudio de los loci conocidos asociados con la enfermedad de cmt: la neuropatía sensitivo-motora hereditaria lom (hmsn-lom o cmt4d) y la neuropatía sensitivo-motora hereditaria russe (hmsn-russe o cmt4g), y en segundo lugar la descripción de nuevos loci. La mutación p. R148x descrita en homocigosis en el gen ndrg1 como responsable de la neuropatía hmsn-lom en población gitana, fue encontrada en un paciente de nuestra serie de estudio. El análisis de segregación mediante el estudio de ligamiento y de haplotipos al locus hmsn-russe en el resto de familias de nuestra serie de estudio, nos permitió sugerir que el gen hmsn-russe podía ser el responsable de la enfermedad de cmt en tres de ellas, aunque no pudimos confirmar dichos resultados al no estar descrito el gen. En 13 familias de las 17 familias se excluyeron los loci conocidos como responsables de la enfermedad de cmt en estos pacientes, y nos dispusimos a buscar nuevos loci. En este sentido, la mayoría de nuestros pacientes parecían presentar un fenotipo clínico similar al locus cmt4c descrito en población no gitana, por ello decidimos realizar el análisis genético mediante el estudio de ligamiento y de haplotipos al locus cmt4c. Encontramos en 13 de los 29 cromosomas estudiados la existencia de un haplotipo común mayoritario, lo que no hizo sugerir la existencia de una posible mutación ancestral común, y el resto de cromosomas presentaron, variaciones alélicas respecto del haplotipo común que podía ser el resultado de recombinaciones ancestrales, o bien haplotipos diferentes. Estos resultados sugerían la posibilidad de la existencia de diferentes mutaciones o bien no se asociaban con mutaciones patológicas. Tras el análisis de mutaciones en el gen sh3tc2 caracterizamos dos nuevas mutaciones (p.R1109x y p.C737_p738delinsx) que no habían sido descritas en población no gitana como responsable de la enfermedad de cmt en 10 familias de nuestra serie de estudio. Detectamos, por tanto, que la causa más frecuente en nuestra serie de estudio de población gitana española fue la forma cmt4c y confirmamos la existencia de un único origen para la mutación p.R1109x, resultados que no fueron descritos con anterioridad en población gitana.
Datos académicos de la tesis doctoral «Genética de la enfermedad de charcot-marie-tooth autosómica recesiva«
- Título de la tesis: Genética de la enfermedad de charcot-marie-tooth autosómica recesiva
- Autor: Reyes Claramunt Alonso
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 10/12/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francesc Palau Martínez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rosa De frutos illán
- José angel Berciano blanco (vocal)
- Juan Jesús Vilchez padilla (vocal)
- montserrat Baiget bastús (vocal)