Tesis doctoral de Ricard Navinés De La Cruz
Introducción se desconocen las causas concretas del trastorno depresivo mayor, aunque está aceptado que su etiología, clínica y pronóstico están influenciadas por factores genéticos, neurobiológicos y ambientales. Entre los factores biológicos es conocido que el sistema serotoninérgico juega un papel importante en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos, aunque su papel exacto continúa siendo poco claro (blier et montigny, 1994; cowen, 2000). Los receptores 5-ht1a poseen una localización neuronal dual: actuando como receptores presinápticos o autorreceptores inhiben la liberación serotoninérgica mientras que actuando como receptores post-sinápticos facilitan la neurotransmisión. En la depresión mayor se han descrito alteraciones tanto en la densidad como en la funcionalidad de estos receptores. Por otro lado existen evidencias de la implicación de estos receptores en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Las pruebas neuroendocrinas de estimulación con agonistas serotoninérgicos como ipsapirona, buspirona o gepirona, constituyen una herramienta útil para estudiar in vivo de forma indirecta la funcionalidad de los receptores 5-ht1a (lesch y col. 1990; shapira y col. 2002). hipótesis a) en relación a la fisiopatología de la depresión mayor 1. Los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan una mayor funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos 2. Los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan una mayor funcionalidad delos receptores 5-ht1a postsinápticos. b) en relación al mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos 1. El tratamiento continuado con el fármaco inhibidor selectivo de recaptación se serotonina (isrs) citalopram disminuye la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos 2. El tratamiento continuado con el fármaco inhibidor selectivo de recaptación se serotonina (isrs) citalopram aumenta la funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos objetivos a) en pacientes con depresión mayor 1. Evaluar la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos mediante la determinación de la respuesta hipodérmica en la prueba de buspirona 2. Evaluar la funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos mediante la determinación de la respuesta hormonal de prolactina (prl), acth y cortisol y la respuesta opioide de beta-endorfina (b-end) en la prueba de buspirona. b) en pacientes con trastorno depresivo mayor antes y después del tratamiento antidepresivo 1. Evaluar la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos mediante la determinación de la respuesta hipodérmica en la prueba de buspirona 2. Evaluar la funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos mediante la determinación de la respuesta hormonal de prolactina (prl), acth y cortisol y la respuesta opioide de beta-endorfina (b-end) en la prueba de buspirona. material y método se estudiaron un total de 60 sujetos, 30 pacientes con criterios dsma-iv de trastorno depresivo mayor y 30 controles sanos. Los sujetos fueron apareados por edad y sexo, en régimen ambulatorios en el servicio de psiquiatría del hospital clínic de barcelona. Los pacientes tenían que presentar una puntuación total en la escala de depresión de hamilton (ham-d) de 21 ítems mayor de 17. procedimiento todos los sujetos fueron citados en la unidad de enfermería del hospital a las 8:30horas. Se procedió a la inserción de una cánula venosa en un sillón reclinable para la extracción de 10 ml de sangre para la realización de una analítica completa. Tras 15 minutos en reposo se procedió a la extracción de 10 ml para la determinación de prl y cortisol, 5 ml para la determinación de acth y 5 ml para la determinación de b-end. Estas extracciones se repitieron a los 60, 90 y 120 minutos. A los sujetos con depresión mayor la prueba se repitió después de 8 semanas en tratamiento continuado con citalopram resultados a) pacientes con depresión mayor versus controles 1. Respuesta hipotérmica a buspirona: en el análisis comparativo encontramos una mayor respuesta hipotérmica en el grupo de pacientes significativa para el incremento de respuesta (r) y para el área bajo la curva (abc) con respecto a los controles (p<0.001). 2. Respuesta hormonal y opioide a buspirona en el análisis comparativo no se encontraron diferencias significativas en la respuesta hormonal de prl, acth, cortisol ni en la respuesta opioide de b-end, entres pacientes depresivos y controles. b) pacientes con depresión mayor antes y después de tratamiento 3. Respuesta hipotérmica a buspirona: en el análisis comparativo encontramos una disminución significativa de la respuesta hipotérmica para el incremento de respuesta (r), pero no para el área bajo la curva (abc) después de 8 semanas en tratamiento antidepresivo (p<0.001). 4. Respuesta hormonal y opioide a buspirona en el análisis comparativo encontramos un disminución significativa del r de a acth (p=0.005) y del abc (p=0.028); una disminución significativa del r de b-end (p=0.001) y del abc (p=0.001). No se encontraron diferencias significativas en la respuesta hormonal de cortisol y en cambio se encontró un incremento significativa del r de prl (p=0.021) y del abc (p=0.005) después de 8 semanas de tratamiento con citalopram. discusión a) pacientes con depresión mayor versus controles 1. Respuesta hipotérmica a buspirona: el incremento en la respuesta hipodérmica a buspirona en pacientes comparado con controles apoya la hipótesis de una mayor funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos en la depresión mayor. Esta mayor funcionalidad supondría una mayor inhibición y por tanto una menor liberación de serotonina en concordancia con la hipótesis de una disminución en la neurotransmisión 5-ht en la depresión mayor. 2. Respuesta hormonal y opioide a buspirona la no diferencia en la respuesta hormonal ni opioide de buspirona en pacientes comparado con controles, no apoya la hipótesis de una menor funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos en la depresión mayor. a) pacientes con depresión mayor antes y después de tratamiento 3. Respuesta hipotérmica a buspirona: la disminución en la respuesta hipotérmica a buspirona después de 8 semanas con tratamiento antidepresivo apoya la hipótesis de una disminución de la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos con el tratamiento 4. Respuesta hormonal y opioide a buspirona el incremento en la respuesta de prl y la disminución en la respuesta de acth y b-end plantea controversias en cuanto a la dirección de los cambios en la funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos con el tratamiento antidepresivo sugiriendo que los mecanismos por los cuales la buspirona induce dichas respuestas con diferentes. La disminución en la respuesta de acth y b-end podría deberse a una disminución de la funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos, pero también a alteraciones en el sistema de segundos mensajeros, a una disminución de la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (hha), a una disminución de la actividad del sistema opioide endógeno (soe) o a cambios inducidos por la interacción 5-ht-hha-soe. El incremento en la respuesta de prl podría ser debida a un incremento de la funcionalidad de los receptores 5-ht1a post-sinápticos, a una estimulación de receptores dopaminérgicos d2 o a modificaciones inducidas en otros sistemas. conclusiones a) en relación a la fisiopatología de la depresion mayor 1. La prueba de buspirona, detectó diferencias significativas en la respuesta hipotérmica entre pacientes depresivos y sujetos controles, observándose una mayor respuesta en el grupo de pacientes. Ello sustenta la hipótesis de una mayor funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos en la depresión mayor. 2. La prueba de buspirona, no fue capaz de detectar diferencias significativas en la respuesta hormonal de prl, acth, cortisol y en la respuesta opioide de b-end, entre pacientes depresivos y sujetos controles, por lo que no apoya la hipótesis planteada de la existencia de una menor funcionalidad de los receptores 5-ht1a postsinápticos en pacientes con depresión mayor. b) en relación al mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos 1. El tratamiento antidepresivo con el isrs citalopram en pacientes afectos de depresión mayor indujo una disminución de la respuesta hipotérmica a buspirona. Ello sustenta la hipótesis planteada de que el tratamiento con el isrs citalopram disminuye la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos. 2. El tratamiento antidepresivo con el isrs citalopram en pacientes afectos de depresión mayor indujo cambios divergentes en la respuesta hormonal a buspirona, con un aumento de la respuesta a prl y una disminución de la respuesta a acth y b-end tras el tratamiento. Esta observación indica que los mecanismos por los cuales la buspirona induce dichas respuestas son diferentes. d) en relación a la prueba de buspirona 1. El hecho de que la prueba de buspirona permitiera detectar diferencias en la respuesta hipotérmica entre pacientes y controles, apoya el uso de esta prueba en la investigación de la funcionalidad de los receptores 5-ht1a en patología psiquiátrica. 2. El hecho de que la prueba de buspirona permitiera detectar cambios en la respuesta hormonal al tratamiento antidepresivo, apoya el uso de esta técnica como una herramienta útil de investigación para el estudio del mecanismo de acción de los fármacos, sobre todo en diseños intra-sujetos. 3. La observación de cambios divergentes en la respuesta hormonal de prl y acth en la prueba de buspirona, cuestiona la interpretación habitual de los estudios de la litera tura en que se evalúa una sola respuesta. e) generales de todo el estudio 1. Los resultados de este estudio en su conjunto ponen de relieve la existencia de diferencias en la funcionalidad de los receptores presinápticos 5-ht1a en pacientes depresivos y sujetos controles, y la existencia de cambios adaptativos en la funcionalidad de los receptores 5-ht1a presinápticos y postsinápticos en respuesta al tratamiento antidepresivo con el isrs citalopram. 2. La prueba de buspirona es una herramienta útil en la investigación de la fisiopatología de la depresión y del mecanismo de acción de los antidepresivos. bibliografía blier p, de montigny c (1994): advances and trends in the treatment of depression. trends pharmacol sci. 15(7):220-226. cowen pj (2000): psychopharmacology of 5-ht1a receptors. Nucl med biol. 27(5):237-239. lesch kp, mayer s, disselkamp-tietze j, hoh a, wiesmann m, osterheider m, schulte m (1990): 5-ht1a receptor responsivity in unipolar depression. Evaluation of ipsapirone-induced acth and cortisol secretion in patients and controls. Biol psychiatry 28:620-628. shapira b, newman me, gelfin y, lerer b (2000): blunted temperature and cortisol responses ot ipsapirone in major depression: lack of enhancement by electroconvulsive therapy. Psychoneuroendocrinology 25:421-438.
Datos académicos de la tesis doctoral «Hipotermia, respuesta hormonal y respuesta opioide asociadas a receptores 5-ht1a en la depresión mayor pre y post tratamiento antidepresivo«
- Título de la tesis: Hipotermia, respuesta hormonal y respuesta opioide asociadas a receptores 5-ht1a en la depresión mayor pre y post tratamiento antidepresivo
- Autor: Ricard Navinés De La Cruz
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 21/01/2005
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Cristobal Gasto Ferrer
- Tribunal
- Presidente del tribunal: julio Vallejo ruiloba
- rocio Martin-santos laffon (vocal)
- Marta Torrens melich (vocal)
- julio SanJuan arias (vocal)