Tesis doctoral de Ana Villar Garea
Las alteraciones genélicas y la desregulaclón de tos mecanismos epigenéticos colaboran en la iniciación y progresión del cáncer. Los defectos epigenéticos son potencialmente reversibles, lo que ha suscitado la búsqueda de fármacos que selectivamente causen cambios en los patrones epigtmélicos de las células tumareles, oon la consiguiente diferenciación, muerte y/o parada de crecimiento de las mismas. Se han estudiado especialmente inhibidores de metillransferasas dedna (dnmt) e inhibidores de desacetilasas de histonas (hdac) dependientes de zn(ii). Los inhibidores de dnmts posibilitan la reactivación de ganessilonciados mediante hipermetilación de la isla cpg de su promotor y los inhibidores de hdac. De ganes silancfados vla hipoacetilación de las histonas élsociadas a su promotor. Apesar de sus prometedores efectos en cultivos celulares, muchas de estas sustancias presentan inconvenientes que limitan su aplicación en quimioterapia. Por ello. En esta tesis: 1. Se han determinadolos afectos de procaina en la melitacion de dna yen la proliferación de la linea celular mcf7. Procaina reduce la cantidad de 5-meltilcitosina en dna genómico, reactiva genes silenciados por hipermetilación (rarb2) e induce parada del ciclo celular en mitosis. 2. Se han comparado siete inhibidores de hdacs dependientes da zn(ii) ácido butanoico ácido valproico. Ms.275. Tricostatina a(tsa),saha, pxd101 y nvp-laq824. existe una relación astructura-actividad para los efectos de eslas sustancias en ensayos in vitro y en el crecimiento de mcf7.Además, eunque estos inhibidores inducen cambios similares en acetilación global de histonas, no todos reaclivan los mismos genes. Los niveles expresión de cdkn1a y gadd45b parecen determinar los efectos de estas sustanciasen el ciclo celular. En los promotores de los seis genes estudiados. La inhibición de hdacs aumenta la acetilación de h4 y la dimetilación de la tisina 4 de h3, mientras disminu
Datos académicos de la tesis doctoral «Epigenetic transcriptional repression of tumor suppesor genes and its reversion by drugs.«
- Título de la tesis: Epigenetic transcriptional repression of tumor suppesor genes and its reversion by drugs.
- Autor: Ana Villar Garea
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 20/09/2005
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Manel Esteller Badosa
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Cossio mora Fernando p.
- Antonio vicente Ferrer montiel (vocal)
- esteban Ballester tarín (vocal)
- enrique Perez paya (vocal)