Tesis doctoral de Ana Belén Garcia Redondo
La hipertensión se asocia con un incremento en los niveles de estrés oxidativo plasmático y vascular que pueden participar en las alteraciones funcionales y estructurales de la vasculatura que acompañan a dicha enfermedad. Dentro de las especies reactivas de oxígeno, el peróxido de hidrógeno es un importante segundo mensajero intracelular que interacciona con múltiple vías de señalización implicadas en la biología vascular y en la enfermedad cardiovascular. La angiotensina ii, el péptido vasoactivo del sistema renina-angiotensina, podría estar mediando este aumento en los niveles de estrés oxidativo, principalmente a través de la mayor activación de la nadph oxidasa, pero también a través del aumento en la producción de los derivados de la ciclooxigenasa (cox) y la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (no). el objetivo general de este trabajo ha sido analizar los mecanismos implicados en la respuesta vascular a peróxido de hidrógeno en vasos de resistencia y sus posibles cambios con la hipertensión, así como el papel de angiotensina ii y del estrés oxidativo en dicha respuesta. Para ello, se han utilizado segmentos de la tercera rama de la arteria mesentérica de ratas normotensas (wky) y espontáneamente hipertensas (shr) tratadas o no con el antagonista del receptor at1 para la angiotensina ii, losartán (15 mg/kg/día, 12 semanas ) o con el análogo de la superóxido dismutasa tempol (1mm/17 días). En estas arterias se han realizado medidas simultáneas o no de reactividad vascular y calcio intracelular, de producción de tromboxano a2 (txa2), de producción de anión superóxido (o2.-) Y de expresión de proteínas. Además, se han realizado medidas de niveles de nitritos plasmáticos y se ha realizado un control de la presión arterial de los animales durante el tiempo de tratamiento. los principales hallazgos han sido: 1) el peróxido de hidrógeno induce respuestas vasoconstrictoras parcialmente dependientes de endotelio y mayores en arterias de ratas hipertensas que de normotensas. 2) la contracción inducida por peróxido de hidrógeno está acoplada a incrementos en la concentración de calcio intracelular que son también mayores en arterias de ratas hipertensas. 3) el óxido nítrico endotelial modula negativamente la contracción inducida por peróxido de hidrógeno en arterias de ratas normotensas; esta modulación se elimina con la hipertensión. 4) el peróxido de hidrógeno estimula la producción de txa2 a partir de cox-1 en arterias de ambas cepas y esta producción es mayor en arterias de ratas hipertensas; este prostanoide es el mediador principal de la respuesta vascular a peróxido de hidrógeno en arterias de ratas normotensas y participa en la de arterias de ratas hipertensas. 5) el peróxido de hidrógeno induce también la producción vascular de o2.-, Fundamentalmente en arterias de ratas hipertensas, probablemente por activación de la nadph oxidasa. Esta producción, que está en parte mediada por el txa2 producido en respuesta al peróxido de hidrógeno, participa a su vez en la incrementada contracción al mismo observada en arterias mesentéricas de resistencia de ratas hipertensas. 6) la activación de la tirosina quinasa c-src media la contracción inducida por peróxido de hidrógeno en arterias mesentéricas de resistencia de ambas cepas. Con la hipertensión, además de c-src, otras quinasas como rho y erk1/2 median la incrementada contracción inducida por el peróxido de hidrógeno. 7) el tratamiento de los animales con losartán disminuyó la contracción inducida por peróxido de hidrógeno en arterias de ratas hipertensas, principalmente a través de la eliminación de la participación del o2.- Y del aumento en la participación del no, sin afectar a la participación del txa2 en dicha respuesta vascular. 8) el tratamiento de las ratas con el análogo de la superóxido dismutasa, tempol, también disminuyó la contracción a h2o2, a través de la disminución del estrés oxidativo y del aumento en la participación del no, sin afectar a la participación del txa2 en dicha respuesta. los resultados de esta tesis nos permiten concluir que con la hipertensión se produce un aumento de la respuesta vascular a una de las principales especies reactivas de oxígeno, el peróxido de hidrógeno. Este incremento en la contracción está mediado por txa2, por o2.- Que disminuye la participación del no, así como por la diferente participación de rutas de señalización intracelulares, como la erk1/2. Asimismo, una mayor entrada de calcio al citoplasma de las células musculares lisas inducida por el peróxido de hidrógeno, parece participar en la aumentada respuesta observada en arterias de ratas hipertensas. La angiotensina ii, a través de su receptor at1, participa en la mayor producción basal de o2.- Y en la participación del mismo en la respuesta contráctil inducida por el peróxido de hidrógeno observada en vasos de animales hipertensos. Estos resultados aportan nuevos datos que indican la existencia de un sistema de retroalimentación positivo asociado al daño vascular inducido por estrés oxidativo en la hipertensión, en el que las especies reactivas de oxígeno participan en su propia liberación, potenciando de este modo las respuestas inducidas por dichos mediadores de estrés oxidativo. Estudios posteriores serán necesarios para evaluar las implicaciones potenciales de dicho efecto en arterias de pacientes hipertensos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos implicados en la respuesta vascular a peróxido de hidrógeno en arterias de resistencia. alteraciones con la hipertensión«
- Título de la tesis: Mecanismos implicados en la respuesta vascular a peróxido de hidrógeno en arterias de resistencia. alteraciones con la hipertensión
- Autor: Ana Belén Garcia Redondo
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 20/02/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mercedes Salaices Sánchez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: gloria Balfagón calvo
- ulf Simonsen (vocal)
- ángel Cogolludo torralba (vocal)
- Ana Fortuño gil (vocal)