Tesis doctoral de Vanessa Romero Perez
El estudio de sustancias de origen natural constituye una de las principales vías para la obtención de nuevos metabolitos secundarios con interés terapéutico. La naturaleza nos proporciona una fuente inagotable de materias primas, muchas de ellas utilizadas en medicina tradicional, que, si bien no alcanzan una utilidad terapéutica, muchas veces nos ayudan a comprender el funcionamiento de diversos procesos metabólicos. en este sentido, nuestro grupo de investigación trabaja desde hace tiempo en los estudios de relación estructura-actividad de inhibidores del complejo i mitocondrial, tanto de origen natural como sintético. Por ello, en el capítulo i de la presente tesis doctoral abordamos el estudio de diversos grupos de inhibidores del complejo i mitocondrial de diferentes orígenes, estructurados en cuatro grupos principales: – acg – oxazinas y pirroles aislados de penicillium brevicompactum – alcaloides aislados de aspergillus ochraceus – diterpenos aislados de dysidea sp. a partir de squamocin, acg bis-thf aislada abundantemente en semillas de especies de annonaceae, se llevó a cabo un estudio de rea, mediante sustitución de la gamma-lactona alfa, beta-insaturada por agrupamientos gamma-cetoamidas, gamma-cetoésteres, gamma-cetoácido, éster y furano, como inhibidores específicos del complejo i de la cadena respiratoria. Algunas de las moléculas preparadas a partir de squamocin pueden considerarse como bioisósteros ya que mostraron una actividad de rango nanomolar, similar a la del producto de partida. a partir de semillas de annona aff. Spraguei se aislaron acg bis-thf trioxigenadas en las posiciones 15, 24 y 30, caracterizadas por presentar diferente grado de acetilación sobre sus hidroxilos. Los datos obtenidos nos muestran que los grupos acetilo, especialmente en las monoacetiladas, modulan la actividad tanto frente a líneas celulares tumorales como en la inhibición de complejos de la cadena respiratoria. a partir del hongo penicillium brevicompactum, se aisló la oxazina brevioxima. Sus análogos estructurales, tanto naturales como sintéticos, mostraron cierta actividad inhibitoria del complejo i de la cadena respiratoria. Estudios de relación estructura-actividad confirmarían que el esqueleto oxazina, al igual que el núcleo pirrolina, favorecen la interacción con la cadena respiratoria, especialmente cuando dichos compuestos portan un grupo hidroxilamina. dentro de los alcaloides aislados a partir del hongo aspergillus ochraceus, la benzodiazepina circumdatin h y análogos estructurales, presentan en su estructura un sistema quinazolinona como ocurre en fenazaquin, inhibidor de la cadena respiratoria de referencia, lo que justificaría la potencia inhibitoria de dichos alcaloides frente al complejo i. finalmente, las quinonas diterpénicas de origen marino aisladas en la esponja dysidea sp., Puupehenona y análogos estructurales, mostraron una actividad inhibitoria del complejo i de rango micromolar, resultando determinante la presencia de un grupo acetoxilo en dicho esqueleto. en el capítulo ii de esta memoria abordamos el estudio de compuestos con afinidad por los receptores dopaminérgicos. Por una parte, analizamos la influencia de distintos sustituyentes en la actividad dopaminérgica de diversas isoquinoleínas sintéticas. Por otra parte, estudiamos la actividad inhibitoria sobre la recaptación de dopamina de compuestos derivados de amantadina, analizando el efecto de diversos grupos estructurales. la afinidad por los receptores dopaminérgicos de moléculas sintéticas con esqueleto isoquinoleínico, fue evaluada mediante técnicas de binding en tejido estriado de rata, a través de tres series de compuestos sustituidos idénticamente sobre el anillo a (oh en 6 y cl en 7) de la isoquinoleína, pero diferentemente funcionalizadas sobre el nitrógeno y en la posición 1. La selectividad de estos compuestos por los receptores d2 es patente en las series 1-butil-thiq y 1-bencil-thiq (series 1 y 3, respectivamente). Sin embargo, los derivados 1-fenil-thiq (serie 2), presentan una mayor selectividad por los receptores d1. En el mismo sentido, las aminas secundarias (nh) de las series 1 y 3 mostraron una mayor afinidad por los receptores d2 que sus homólogos con amina terciaria (nme), mientras que en la serie 2, fueron los nme los que tuvieron mayor afinidad por los receptores d1 que sus homólogos nh. de las moléculas ensayadas, las que muestran una mayor afinidad por los receptores d2 son las aminas secundarias 1c y 3c, mientras que la que presenta una mayor afinidad por los receptores d1 es la amina terciaria 2d. Estos resultados permiten concluir que la sustitución en posición 1 es importante para modular la selectividad de las isoquinoleínas por los receptores dopaminérgicos. una serie de análogos sintéticos de la amantadina, antagonistas del receptor nmda, fueron ensayados como posibles agentes dopaminérgicos mediante técnicas de binding utilizando ligandos específicos radiomarcados. Algunos de estos compuestos, con esqueletos noradamantina y bisnoradamantina, mostraron una cierta afinidad por los receptores d2, así como una débil inhibición de la recaptación o almacenamiento de dopamina, comportamiento farmacológico más próximo al observado para la memantina que para la amantadina.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nuevos inhibidores del complejo i mitocondrial. afinidad de nuevos ligandos por los receptores dopaminérgicos«
- Título de la tesis: Nuevos inhibidores del complejo i mitocondrial. afinidad de nuevos ligandos por los receptores dopaminérgicos
- Autor: Vanessa Romero Perez
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 05/03/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ernesto Estornell Ramos
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jairo Antonio Saez vega
- Juan José Canales conejero (vocal)
- almudena Bermejo del castillo (vocal)
- patrick Dakkenagne (vocal)