Tesis doctoral de Vilas Bhaskar Phapale
La continua búsqueda de moléculas biológicamente activas es una de las áreas de investigación más extensas en la cual la química orgánica juega un papel fundamental. Ya que la mayoría de estas moléculas, incluso los productos naturales de uso comercial, se sintetizan en laboratorio existe una constante demanda de nuevos métodos para la construcción selectiva de enlaces c¿c. Además, la química de materiales requiere, cada vez más, procedimientos efectivos para la construcción de las nuevas moléculas diseñadas a medida que respondan a las nuevas necesidades del mercado. Idealmente dichos procedimientos deberían transcurrir en condiciones suaves, siendo tolerantes con un amplio abanico de grupos funcionales. Al mismo tiempo, la formación de nuevos enlaces de manera quimio-, regio- y estereoselectiva se ha convertido en uno de los principales objetivos de la química orgánica. los compuestos organometálicos presentan ciertas propiedades estructurales que los han convertido en reactivos insustituibles en el desarrollo de nuevos métodos para la formación enlaces c¿c. Así, la polaridad del enlace carbono¿metal confiere al carbono unido al metal un carácter nucleófilo que posibilita su reacción con una gran variedad de electrófilos y la obtención de los productos resultantes del acoplamiento cruzado. la reacción de acoplamiento cruzado de reactivos organometálicos con electrófilos orgánicos en presencia de catalizadores que contienen metales pertenecientes a los grupos 8-10 del sistema periódico, en particular níquel y paladio, resulta uno de los métodos más frecuentemente seleccionados para la formación de una gran variedad de enlaces c¿c. estas reacciones, actualmente accesibles con una amplia gama de reactivos organometálicos y electrófilos, constituyen hoy en día una clase común de transformaciones sintéticas la reactividad de las especies organometálicas frente a los electrófilos aumenta con el carácter iónico del enlace carbono¿metal. Consecuentemente, es posible hacer una clasificación de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición de acuerdo con la especie organometálica empleada como nucleófilo. atendiendo a esta clasificación, cada protocolo ha recibido el nombre del investigador principal responsable de su descubrimiento y posterior progreso. Así, el acoplamiento de negishi puede definirse vagamente como el acoplamiento cruzado catalizado por ni o pd que emplea compuestos organometálicos con metales de electronegatividad intermedia, tales como zn, al y zr. otro ejemplo es el de la reacción de kumada-tamao que consiste en el empleo de nucleófilos que contienen mg. obviamente, el carácter menos básico y nucleófilo del reactivo permite que los acoplamientos cruzados transcurran con una quimioselectividad mayor. El uso de especies altamente reactivas, como organolíticos, compromete a menudo la selectividad y la tolerancia con respecto a grupos funcionales sensibles. Por otro lado, la reacción de las especies organometálicas menos reactivas, tales como compuestos de organozinc, organoestannanos u organoboranos, debe promoverse necesariamente mediante el uso de catalizadores de metales de transición. Se trata, por tanto, de conseguir el compromiso más favorable entre nucleofilia y selectividad, desarrollando procesos en los que intervengan especies suficientemente reactivas frente a una extensa variedad de electrófilos y con una marcada tolerancia frente a grupos funcionales sensibles. la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición ocurre a través de una serie de pasos secuenciales. los tres pasos son procesos perfectamente conocidos en catálisis homogénea, aunque la transmetalación sea la etapa menos conocida ya que es altamente dependiente de la naturaleza del reactivo organometálico y de las condiciones de reacción. los metales de transición del grupo 10, en concreto níquel y paladio, resultan muy efectivos catalizando este tipo de reacciones. Además, para el ensamblaje de nuevos enlaces c¿c es posible emplear una gran diversidad de reactivos organometálicos y electrófilos orgánicos, incluidos los que contienen radicales alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo. sin embargo, todavía existen limitaciones en las posibles combinaciones de los reactivos electrófilos y nucleófilos que intervienen en el acoplamiento. el fracaso relativo que, hasta hace algunos años, venía siendo común en el acoplamiento cruzado de electrófilos alquílicos se ha atribuido a varios pasos problemáticos en el ciclo catalítico general que se ha mencionado anteriormente. En particular, en el caso de los complejos de pd(0) los haluros de alquilo reaccionan lentamente. además, una vez que el complejo alquil-pd(ii) se ha formado, existe la posibilidad de su descomposición a través de una rápida íY-eliminación of hidrógeno. Por otro lado, la eliminación reductora es un proceso lento que en muchos casos puede acelerarse mediante la adición de especies capaces de estabilizar estados de oxidación bajos para el metal, típicamente ligandos con propiedades ¿-aceptoras. a pesar de todos estos problemas, hasta el momento se han descrito algunos ejemplos de reacciones de acoplamiento alquilo¿alquilo. El acoplamiento de reactivos de grignard con haloalcanos catalizado por sales de cobre es, probablemente, el más estudiado de estos procesos, aunque el uso de otras especies organometálicas menos reactivas está permitiendo extender el método a la obtención de sustratos altamente funcionalizados. En este sentido, sin embargo, la baja regioselectividad en la reacción de electrófilos alílicos y la lenta eliminación reductora de especies ¿-alquil-¿-alil- o di- ¿-alilpaladio son temas todavía pendientes. se han propuesto algunas soluciones al problema de la formación de enlaces alquilo¿alquilo. Una de ellas consiste en el empleo de varios ligandos fosfina efectivos en la estabilización de los intermedios de pd(0) o ni(0). En muchos casos la trifenilfosfina resulta un ligando satisfactorio, sin embargo se han diseñado nuevos ligandos con el fin de aumentar la eficiencia o la selectividad de los catalizadores y la aplicabilidad del proceso. Con el propósito de minimizar la íY-eliminación de hidrógeno en los acoplamientos c(sp3)¿c(sp2) de alquilmetales, se han diseñado bisfosfinas que presentan un ángulo p¿m¿p grande, tales como dppp, dppb y dppf. También se ha descrito la elevada reactividad frente a la adición oxidante de fosfinas voluminosas, tales como (t-bu)3p, cy3p o 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, lo que ha facilitado el acoplamiento de cloroarenos con paladio. durante los últimos años se han alcanzado importantes logros en reacciones de acoplamiento catalizadas por ni empleando reactivos de organozinc y organomagnesio como nucleófilos. Además de los acoplamientos que permiten la formación de enlaces c(sp)¿c y la proliferación de nuevos procedimientos para la ya conocida formación de enlaces c(sp2)¿c(sp2), se ha producido el desarrollo de nuevos procedimientos para la formación de enlaces c(sp2)¿c(sp3) y c(sp3)¿c(sp3) que involucran el empleo de electrófilos y/o nucleófilos alquílicos. en este trabajo, nuestro interés se enfocó en el estudio y desarrollo de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por ni que permitieran la formación de los dos últimos tipos de enlace c¿c mencionados anteriormente. uno de nuestros objetivos consistía, por tanto, en la formación de enlaces c(sp2)¿c(sp3) empleando electrófilos c(sp2). Los acoplamientos de haluros de arilo y haluros de bencilzinc catalizados por ni ya habían sido descritos por negishi en las primeras publicaciones relacionadas con su reacción. desde entonces, sin embargo, han sido las reacciones catalizadas por pd las más utilizadas para la formación de enlaces alquilo¿arilo usando haluros o pseudohaluros de arilo. De esta forma, sólo unos pocos ejemplos de esta reacción catalizada por ni se han publicado hasta la fecha, a pesar de que la alternativa para la formación de este enlace, consistente en el uso de electrófilos de alquilo y reactivos de arilzinc, se desaconsejaba habitualmente debido a la posible íY-eliminación de hidrógeno en el complejo metálico intermedio. algunas de las aportaciones más notables en este capítulo se han debido a knochel y huo. también se ha utilizado ni/c como catalizador heterogéneo para el acoplamiento cruzado de reactivos de zinc funcionalizados y cloruros de arilo sustituidos. otras aportaciones han permitido la formación del haluro de alquilzinc in situ y su acoplamiento a cloropirazinas en un procedimiento que transcurre en una única operación sintética. teniendo en cuenta estos precedentes, comenzamos nuestro estudio ensayando la reacción entre p-yodoanisol (1a) y el bromuro de alquilzinc 2a como modelo para la optimización del sistema catalítico (esquema iii). El complejo estable a la humedad y al aire [ni(py)4cl2]condujo a los mejores resultados en presencia de bipiridina.
Datos académicos de la tesis doctoral «Novel ni-catalyzed cross-coupling and cascade cyclization-coupling reactions for the formation of c-calkyl bonds«
- Título de la tesis: Novel ni-catalyzed cross-coupling and cascade cyclization-coupling reactions for the formation of c-calkyl bonds
- Autor: Vilas Bhaskar Phapale
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 25/03/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Elena Buñuel Magdalena
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel ángel Yus astiz
- José Luis Mascareñas cid (vocal)
- Miguel angel Sierra rodríguez (vocal)
- Juan Manuel Cuerva carvajal (vocal)