Tesis doctoral de Jaime Ruiz Tovar
Introducción: el cáncer de páncreas presenta la peor tasa de supervivencia de todas las neoplasias. Las causas principales de este mal pronóstico son el diagnóstico tardío, debido a su localización anatómica y la falta de especificidad de los síntomas que provoca, y la diseminación precoz a ganglios linfáticos regionales, al hígado y a estructuras vasculares próximas. Se ha postulado que el cáncer de páncreas podría estar relacionado con el metabolismo de los folatos y la angiogénesis: el gen de la timidilato sintasa (ts) controla el metabolismo de los folatos y la síntesis de adn; el gen del factor inducible por hipoxia (hif-1?) Regula la respuesta celular a la hipoxia. objetivos: los objetivos de este trabajo son analizar las distribuciones genotípicas de los polimorfismos de ts y hif-1? En pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas y compararlas con las de un grupo de voluntarios sanos representando a la población general estudiar la asociación entre polimorfismos y variables clínico-patológicas en los pacientes con cáncer de páncreas, y determinar la relación de los polimorfismos con la supervivencia. material y métodos: realizamos un estudio retrospectivo de las variables clínicas de 59 pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma de páncreas en los hospitales universitarios. La princesa y ramón y cajal (Madrid) en el periodo comprendido entre 1999 y 2003. A su vez obtenemos muestras de adn de las piezas histológicas fijadas en formol e incluidas en parafina de los pacientes con cáncer de páncreas y de muestras de sangre periférica de 152 voluntarios sanos e investigamos los polimorfismos de los genes ts y h1f-1? resultados: de los 59 pacientes, 32 eran varones y 27 mujeres con una edad media de 63,8 años. Todos los pacientes fueron operados, realizándose cirugía paliativa en el 32% y resección tumoral en el 68%, incluyendo duodenopancreatectomias cefálicas en el 51% y pancreatectomias distales en el 17%. La mediana de supervivencia global fue de 14 meses (intervalo 1-110). no se observó una distribución diferente de los polimorfismos de ts entre pacientes y voluntarios sanos. En el polimorfismo vntr, se apreció una mayor incidencia del genotipo 2r/2r entre los pacientes de sexo masculino, que no aparecía entre los voluntarios sanos varones (p=0,029). Aparecía una mayor incidencia de metástasis ganglionares en pacientes con genotipo 2r/2r (p=0,013). En el polimorfimo snp, los pacientes con el alelo c tienden a presentar tumores de mayor tamaño (p=0,071) y mayor incidencia de metástasis ganglionares (p=0,09). En el polimorfismo c1772t de hif-1? Aparece una mayor incidencia del genotipo homocigoto t/t entre pacientes que entre voluntarios sanos (p=0,000). Para el polimorfismo c1790a se observó una mayor incidencia del genotipo a/a entre los pacientes (p=0,021). observamos que la presencia de dolor abdominal (p=0,045) y dolor de espalda (p=0,004) al diagnóstico se asocian con menor supervivencia. La palpación de una masa abdominal durante la exploración física también se asocia a menor supervivencia (p-0,019). Los pacientes que refieren caquexia no presentan menor supervivencia, pero tienden a diagnosticarse en estadios más avanzados (p=0,08). Los niveles de hemoglobina inferiores a 12 g/dl se asocian con menor supervivencia (p=0.0006), así como los niveles de albúmina sérica por debajo de 2,8 g/dl (p=0.021). Las características histopatológicas asociadas a supervivencia son la infiltración perineural (p=0,049), la afectación ganglionar (p=0,031) y el estadio n1 (p=0.004) también se asocian a mayor supervivencia los estadios t1-t2 frente a los t3-t4 (p=0,012). Asimismo, existe una diferencia estadísticamente significativa entre el estadio i y el resto de estadios de la clasificación tnm (p=0.001). La radicalidad quirúrgica r0 también se asocia a mejor supervivencia (p=0,008) y, a su ves, el tamaño tumoral se asocia a la radicalidad quirúrgica (p=0,022). conclusión: el 70% de los enfermos de cáncer de páncreas de este estudio fueron portadores del alelo 6- del polimorfismo ins1494 del 6pb de timidilato sintasa (ts). los genotipos tt y aa de los polimorfismos c1772t y g1790a del factor inducible por hipoxia-1? (Hif-1?) Fueron significativamente más frecuentes en el grupo de pacientes. el genotipo 2r/2r del polimorfismo número variable de repeticiones sucesivas (vntr) de ts se asoció con la aparición de metástasis ganglionares. La frecuencia relativa de homocígotos 2r/2r fue más elevada en los pacientes varones que en las mujeres. el genotipo c del polimorfismo de un solo nucleótido (snp) de ts se relacionó con niveles más altos de albúmina, mayor tamaño tumoral y mayor número de ganglios metastásicos. los polimorfismos de ts y hif-1? No mostraron ningún efecto sobre la supervivencia global ni libre de enfermedad en este estudio. el dolor abdominal y de espalda, la palpación de una masa abdominal, niveles de hemoglobina menores de 12 g/dl y albúmina inferiores a 2,8 g/dl, la infiltración perineural, el estadio n1, los estadios ii, iii y iv y la presencia de tumor residual fueron factores de mal pronóstico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Asociación de polimorfismos de timidilato sintasa (ts) y factor inducible por hipoxia (hif)-1 alfa con el cáncer de páncreas«
- Título de la tesis: Asociación de polimorfismos de timidilato sintasa (ts) y factor inducible por hipoxia (hif)-1 alfa con el cáncer de páncreas
- Autor: Jaime Ruiz Tovar
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 30/03/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Martín Pérez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José Antonio Rodríguez montes
- Luis Diez valladares (vocal)
- María eugenia Reguero callejas (vocal)
- julio angel Mayol Martinez (vocal)