Tesis doctoral de Sónia Guedán Carrió
La viroterapia del cáncer consiste en tratar el cáncer con virus oncolíticos, es decir, virus que son capaces de replicarse en células tumorales sin afectar a las células normales. En los últimos años, algunos virus oncolíticos han sido analizados en ensayos clínicos en pacientes con cáncer y se ha demostrado, que aún que presentan un perfil de toxicidad muy bajo, los adenovirus oncolíticos actuales no presentan una actividad terapéutica suficiente para ser utilizados en el tratamiento del cáncer. El objetivo de ésta tesis ha sido aumentar la dispersión de adenovirus oncolíticos por la masa tumoral, así como su efecto antitumoral. Con esta finalidad hemos introducido dos tipos diferentes de transgenes terapéuticos: las glicoproteínas fusogénicas de membrana, por su elevada toxicidad para las células tumorales, y la hialuronidasa, por su efecto de degradación del ácido hialurónico de la matriz extracelular. La expresión de la glicoproteína f del paramixovirus sv5 en el genoma de un adenovirus replicativo no aumentó la potencia oncolítica del mismo. En cambio, la expresión de la glicoproteína de la envuelta del virus de la leucemía de gibbon aumento la citotoxicidad de todos los adenovirus replicativos generados. El aumento de la citoxicidad mediada por la glicoproteína galv se debe a la fusión de las células infectadas con las células vecinas no infectadas, formando unas masas multinucleadas, llamas sincitios, que acabaran muriendo. El cdna que codifica para la glicoproteína galv se insertó en el genoma del adenovirus oncolítico icovir15, un adenovirus que ha sido modificado para replicarse selectivamente en células con la vía de retinoblastoma alterada. El adenovirus resultante el icovir15, un adenovirus que ha sido modificado para replicarse selectivamente en células con la vía de retinoblastoma alterada. El adenovirus resultante, el icovir16, presentó una elevada eficacia antitumoral después de su administración sistémica en ratones inmunodeprimidos con tumores de próstata. Melanoma y páncreas. Por otra parte, la inserción de cdna que codifica para la hialuronidasa ph20 en el genoma del adenovirus salvaje adwtrgd aumentó la dispersión del adenovirus salvaje por la masa tumoral mediante la digestión del ácido hialurónico presente en la matriz extracelular del tumor. Este aumento de la dispersión intratumoral correlacionó con un aumento de la eficacia antitumoral del nuevo adenovirus adwtrgd-ph20 después de su administración intratumoral en ratones inmunodeprimidos con tumores humanos subcutáneos de melanoma. La inserción de éste mismo transgén en el genoma del adenovirus de replicación selectiva icovir15 dio lugar al adenovirus icovir17. El icovir17 mostró una muy buena eficacia terapéutica después de su administración sistématica a ratones con tumores humanos de melanoma y páncreas. Los resultados obtenidos en esta tesis demuestran que la expresión de glicoproteínas fusogénicas de membrana o de la hialuronidasa ph20 por adenovirus oncolíticos es una buena estrategia para aumentar la distribución viral y la eficacia terapéutica. Los virus generados en ésta tesis. Icovir16 e icovir17 son buenos candidatos para ser evaluados en ensayos clínicos en humanos
Datos académicos de la tesis doctoral «Aumento de la eficacia antitumoral de adenovirus replicativos mediante la expresión de hialuronidasa y proteínas fusogénicas de membrana«
- Título de la tesis: Aumento de la eficacia antitumoral de adenovirus replicativos mediante la expresión de hialuronidasa y proteínas fusogénicas de membrana
- Autor: Sónia Guedán Carrió
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 08/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Elena Mercade Gil
- Tribunal
- Presidente del tribunal: cristina Fillat fonts
- Juan Fueyo margareto (vocal)
- (vocal)
- (vocal)