Tesis doctoral de Enrique Bassat Orellana
A pesar del renovado afán por eliminar la malaria de la faz de la tierra, esta histórica enfermedad se mantiene como uno de los principales peligros para la salud infantil en amplias zonas del mundo. Las medidas de control existentes son claramente insuficientes a la hora de reducir globalmente el impacto de esta enfermedad, y a día de hoy la malaria es endémica en más de 100 países en dónde más de la mitad de la población mundial está expuesta al riesgo de infectarse. De hecho, la carga de esta enfermedad en términos de morbilidad y mortalidad persiste inaceptablemente alta con, anualmente, más de 250 millones de episodios clínicos y cerca de un millón de muertes. Mientras que la enfermedad clínica puede afectar a cualquier grupo de edad, la mortalidad por malaria se ve esencialmente circunscrita a los niños menores de cinco años infectados por p. Falciparum. la apasionante y casi palpable perspectiva de una vacuna efectiva contra la malaria, sumada a la promoción de innovadoras estrategias de control como el tratamiento intermitente en lactantes o mujeres embarazadas han centrado, en los últimos años, el debate científico relacionado con las estrategias de control. En contraste con estas innovadoras estrategias, el control de la malaria se ha visto sin embargo limitado en las últimas décadas a la identificación y tratamiento precoz de los episodios clínicos y a la reducción del contacto entre el reservorio humano y el vector. A menos que se produzca una importante renovación y optimización del arsenal terapéutico y de las estrategias frente a esta infección, acompañado por un despliegue masivo de las intervenciones en aquellas áreas dónde son más necesarias, la malaria continuará dictando el estado de salud global, y su erradicación no dejará de ser una utopía irrealizable a corto plazo. la malaria es una enfermedad potencialmente mortal, y por lo tanto, un requerimiento fundamental para su control es la disponibilidad de fármacos antimaláricos efectivos para su tratamiento. El desarrollo de la farmacopea antimalárica, estrechamente relacionada a los diferentes conflictos bélicos del último siglo, ha representado un constante desafío y debido a los repetidos problemas de financiación ha resultado claramente inadecuado, especialmente en comparación con el desarrollo de fármacos para otras enfermedades. Como ejemplo cabe destacar que, entre los años 1975-1999, apenas 4 de los cerca de 1400 fármacos registrados en el mundo, eran antimaláricos. Además, la aparición de resistencias por parte del parásito a los fármacos, un problema creciente y global, resulta un grave peligro para el control de esta infección, y representa una presión añadida para los pocos fármacos efectivos todavía disponibles. Con todo, en los últimos años, la malaria se está desprendiendo del status de enfermedad olvidada que arrastraba, e importantes esfuerzos han surgido para el desarrollo e investigación de nuevos fármacos con actividad antimalárica. Basado en el conocimiento adquirido con otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la organización mundial de la salud promulga actualmente que el tratamiento frente a p. Falciparum, la especie responsable de la mayoría de casos graves y la práctica totalidad de las muertes, debe basarse en la terapia combinada, incluyendo a ser posible un derivado de las artemisininas. La elección de los fármacos a combinar debe basarse en la potencial sinergia entre los perfiles farmacocinéticos y terapéuticos de los diferentes componentes, con el objetivo de conseguir una eliminación de la parasitemia rápida, protegiendo al mismo tiempo a los diferentes componentes frente al desarrollo de resistencias. los derivados de las artemisininas son actualmente considerados los antimaláricos con mayor eficacia y rapidez de acción. Por esta razón, la mayoría de países endémicos los han incluido como primera o segunda línea para el tratamiento de casos de malaria no complicada en sus guías terapéuticas, a pesar de su elevado coste en comparación con otros fármacos antimaláricos disponibles. Actualmente, la combinación de artemether y lumefantrina (coartem®) es la más usada en el áfrica subsahariana, considerándose la combinación estándar, y existen pocas alternativas disponibles con un perfil de eficacia similar. Frente al riesgo de aparición de resistencias frente a las artemisininas, indicios de las cuales ya han empezado a ser publicados, es necesario promover la investigación de nuevos fármacos antimaláricos o innovadoras combinaciones de los ya existentes. El primer artículo de esta tesis describe un importante ensayo clínico aleatorizado (más de 1500 pacientes), realizado en 5 países africanos, diseñado para demostrar la no-inferioridad de la combinación dihidroartemisina-piperaquina (dha-pqp), manufacturada siguiendo prácticas estandarizadas de producción, frente a la combinación estándar de al para el tratamiento de niños africanos menores de cinco años con malaria no complicada. La estimación de la eficacia (corregida mediante determinación de pcr) de la combinación dha-pqp fue alta (95.7%) y comparable a la observada para el fármaco control al (95.7%), y por tanto la no-inferioridad pudo ser demostrada estadísticamente. El perfil de seguridad de ambas combinaciones fue similar, con la mayoría de efectos adversos detectados de leve o moderada intensidad, y en cualquier caso consistentes con síntomas atribuibles a la propia infección. Cabe destacar que la combinación dha-pqp mostró un mejor efecto profiláctico post-tratamiento, sugerido por la reducida incidencia de nuevas infecciones durante los 42 días de seguimiento de estos pacientes. Aunque esta mejor prevención de futuros episodios parece jugar a favor de la nueva combinación, sobre todo en áreas de alta transmisión, debe tenerse en cuenta que el grupo tratado con dha-pqp mostró sin embargo una mayor tasa de preValencia de gametocitos durante el seguimiento, factor también asociado tradicionalmente con un aumento del riesgo de transmisión. Este estudio, cuyos resultados contribuirán de forma determinante para el registro internacional de esta nueva combinación, confirma que dha-pqp es una nueva opción segura, tolerable, eficaz, y asequible para el tratamiento de la malaria en áfrica. la eficacia de un fármaco antimalárico viene determinada por una serie de características, entre las que se encuentran los patrones de sensibilidad farmacológica mostrados por los parásitos, las características farmacocinéticas del compuesto y su calidad adecuada, y la toma correcta por parte del paciente. Para actuar de forma eficaz contra el parásito infectante, el fármaco debe ser tomado siguiendo la prescripción correcta y ser absorbido satisfactoriamente para así lograr unas concentraciones plasmáticas óptimas para actuar. El adecuado cumplimiento de la prescripción, determinado por la posología, puede por tanto convertirse en un factor determinante para la eficacia del tratamiento. Así, este correcto cumplimiento puede verse comprometido tanto porque muchos pacientes dejan de tomar las siguientes dosis del tratamiento una vez empiezan a sentirse mejor, como porque no existen formulaciones adecuadas para el tratamiento en niños. Si en el primer artículo quedaba demostrado que dha-pqp era una buena alternativa en términos de eficacia antimalárica frente a al, es importante destacar que dha-pqp presenta una ventaja añadida, que es su posología simplificada, ya que requiere una dosis única diaria en vez de dos dosis al día, como al. En este sentido, la adherencia y posterior cumplimiento del régimen de tratamiento posiblemente sean mejores. En el segundo artículo son descritos los resultados de otro importante ensayo clínico (900 pacientes) aleatorizado llevado a cabo en 5 países africanos, en el cual fue evaluada la no-inferioridad de una innovadora formulación pediátrica soluble de al, con sabor a cereza, frente a su tradicional formulación en pastillas, para el tratamiento de episodios de malaria no complicados en niños menores de 12 años de edad. El ensayo mostró una adecuada tolerancia de la nueva formulación, sin apenas efectos secundarios importantes, y con una estimación de la eficacia similar y alta para ambas formulaciones (97.8% al soluble, 98.5% al en pastillas), confirmando de forma estadística la no-inferioridad del fármaco a estudio. Esta nueva formulación soluble, más adecuada para su uso en niños, puede contribuir a mejorar el cumplimiento terapéutico, y por tanto debería ser una alternativa útil a las pastillas convencionales de al, mucho más difíciles de ingerir por los niños. los resultados de estos dos ensayos, reflejados en el artículo 1 y el artículo 2 de esta tesis, aportan a la comunidad de malariólogos datos relevantes desde el punto de vista de salud pública sobre nuevas alternativas al actual arsenal limitado de fármacos antimaláricos. la presentación clínica de la malaria, y por lo tanto su pronóstico, son variables y, pueden depender de muchos factores entre los cuales destacan la intensidad de transmisión, la especie de plasmodio infectante, las características genéticas de la población, el comportamiento poblacional a la hora de procurar servicios sanitarios, el manejo a nivel local de la enfermedad y la coexistencia simultánea de otras enfermedades en el paciente. Existen pocas descripciones sistemáticas de la presentación clínica de la malaria en áreas endémicas africanas, y todavía no existe un concierto generalizado y consensuado acerca de cuáles deberían ser los criterios clínicos usados para categorizar un caso de malaria como grave. El conocimiento detallado de la presentación clínica de la malaria grave y las implicaciones pronosticas de sus diferentes síntomas y signos clínicos puede contribuir a la comprensión de su fisiopatología, y por tanto dirigir de forma más adecuada y apoyándose en la evidencia, las intervenciones terapéuticas o de prevención. El tercer artículo de esta tesis es una descripción de la presentación clínica de la malaria grave en un hospital rural en mozambique, con especial énfasis en detallar los factores de riesgo asociados con un pronóstico desfavorable. También son presentadas tasas de incidencia comunitarias de malaria grave, un indicador útil de la carga de malaria en la comunidad. En este hospital, alrededor de la mitad de los ingresos pediátricos (49.1%) fueron hospitalizados debido a su episodio de malaria, y más de una cuarta parte de todos los casos de malaria cumplían criterios de gravedad. Hasta un 18.7% de todas las muertes hospitalarias fueron atribuibles a malaria, y la tasa de letalidad calculada para malaria grave fue de 4.4%, con más de la mitad de las muertes por malaria aconteciendo en las primeras 48 horas de ingreso, una ventana demasiado corta para el correcto funcionamiento de los tratamientos antimaláricos. Por este motivo, la promoción de medidas enfocadas a la detección precoz de la malaria grave, a nivel de centros de salud o incluso comunitario, y el tratamiento anticipatorio con una primera dosis de antimalárico eficaz de camino al hospital podrían mejorar las probabilidades de supervivencia de estos pacientes graves. Este estudio destaca además que en manhií§a, la carga de enfermedad y mortalidad por malaria disminuye con la edad, afectando principalmente a los niños más pequeños, con una incidencia máxima en los menores de dos años de edad. El artículo concluye que las estrategias de intervención deben ser dirigidas a este grupo de edad, y que intervenciones como el tratamiento preventivo intermitente en lactantes (ipti) pueden por tanto tener un impacto crítico a la hora de reducir la carga de enfermedad en esta área. A pesar de que la carga de enfermedad disminuye con la edad, este estudio destaca por fin que los niños más mayores no deben ser olvidados en la planificación de estrategias frente a la malaria, ya que también sufren una importante carga de la enfermedad, con hasta un 10% de las muertes por malaria evidenciables en este grupo de edad. en la mayoría de países en vías de desarrollo, en dónde la transición demográfica todavía no ha ocurrido, las principales causas de mortalidad infantil son enfermedades infecciosas. La organización mundial de la salud ha producido históricamente revisiones periódicas que desglosan de forma adecuada las principales causas de mortalidad infantil en las diferentes regiones del mundo. La malaria, junto con las infecciones bacterianas (siendo su paradigma las neumonías bacterianas) se mantienen como las dos principales causas de morbilidad y mortalidad infantil en áfrica. A pesar de las dificultades inherentes para su correcto diagnóstico, las infecciones bacterianas invasivas son consideradas como una de las principales causas de ingreso y mortalidad hospitalarias, siendo s. Pneumoniae y salmonella las bacterias consistentemente reportadas como principales microorganismos aislados en niños africanos. A pesar de que el impacto de la infección por ciertos microorganismos en la salud infantil ha sido bien descrito, el diagnostico etiológico preciso en la gran mayoría de zonas rurales de los países africanos sigue presentándose como un enorme desafío. Por ejemplo, los signos y síntomas clínicos de la malaria son poco específicos, y comunes a los de la mayoría de otras enfermedades infecciosas pediátricas. Al mismo tiempo, en las zonas más rurales, las facilidades diagnósticas son inexistentes, y el manejo de los pacientes se decide en base de la presencia o ausencia de signos y síntomas clínicos. Precisamente, en esta premisa se basan las guías de manejo integrado de las enfermedades pediátricas (imci), que sugieren que en zonas endémicas para malaria, todo niño con fiebre deberá ser tratado con antimaláricos. Además, como consecuencia del desarrollo de la inmunidad natural adquirida frente a la malaria, es relativamente frecuente detectar parasitemias maláricas periféricas sin ninguna traducción clínica asociada. Todos estos factores contribuyen a la incertidumbre diagnóstica alrededor de una enfermedad como la malaria en las áreas endémicas, y dificultan en gran medida la clasificación etiológica precisa de las enfermedades pediátricas causantes de la sintomatología clínica. Como consecuencia directa de esta incertidumbre diagnóstica, niños con sintomatología poco especifica compartida por varias enfermedades acaban recibiendo de forma simultánea antibióticos y antimaláricos, incluso si esto significa un mal uso de las escasas opciones terapéuticas disponibles en estos países. Para acabarlo de complicar, se ha sugerido que la presencia de parásitos de malaria puede predisponer a la aparición de otras infecciones sobreañadidas, como por ejemplo una bacteremia. Por otro lado, la presencia de una bacteriemia concomitante podría hipotéticamente aumentar la severidad de un episodio no complicado de malaria convirtiéndolo en potencialmente letal. En este sentido, parece por tanto necesario producir datos relevantes describiendo la interacción y el grado de solapamiento entre las infecciones bacterianas y la malaria, con especial énfasis en las implicaciones pronosticas de su coexistencia. El cuarto y último artículo de esta tesis versa sobre la relación entre malaria grave y las infecciones bacterianas invasivas en niños menores de cinco años de edad ingresados en el hospital rural de manhií§a, mozambique. Este estudio concluye que esta coexistencia es frecuente (hasta en un 5.4% de los casos de malaria grave) y conlleva implicaciones pronosticas desfavorables. La presencia de una bacteremia concomitante multiplica las tasas de letalidad y aumenta de forma independiente el riesgo de muerte (or 6.2). Estos datos también destacan la importancia de s. Pneumoniae, más que cualquier otra bacteria, como el principal aislado bacteriano en casos de malaria grave en manhií§a, posiblemente como consecuencia directa de las altas tasas de preValencia de hiv en esta comunidad. El artículo concluye destacando que las estrategias diseñadas para disminuir la carga de enfermedad bacteriana invasiva, como por ejemplo la vacuna conjugada anti pneumocócica, pueden tener un impacto importante añadido reduciendo la carga de mortalidad por malaria. la malaria es una enfermedad histórica con terribles consecuencias para la humanidad. Todos los esfuerzos destinados a reducir sus devastadores efectos en aquellas áreas dónde es endémica deben ser integrados de forma coordinada para luchar contra ella desde todos los frentes posibles. Entender los determinantes clínicos de la malaria y su relación con otras infecciones coexistentes puede permitirnos comprender mejor su fisiopatología, y a partir de allí guiar de forma más dirigida las estrategias de manejo. Paralelamente, es necesario desarrollar nuevos fármacos antimaláricos altamente eficaces, junto con formulaciones más adecuadas para la edad pediátrica, y garantizar que éstos lleguen allí dónde son más necesarios.
Datos académicos de la tesis doctoral «La malaria en pacientes pediátricos ingresados en un hospital de mozambique y el desarrollo clínico de nuevos fármacos antimaláricos«
- Título de la tesis: La malaria en pacientes pediátricos ingresados en un hospital de mozambique y el desarrollo clínico de nuevos fármacos antimaláricos
- Autor: Enrique Bassat Orellana
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 22/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pedro Luis Alonso Fernandez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: antoni Plasencia taradachs
- Manuel Corachán cuyás (vocal)
- (vocal)
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