Tesis doctoral de Nader Robin Al Bujuq
La presente tesis doctoral se encuadra dentro de un proyecto de investigación que sobre «derivados de carbohidratos como intermedios quirales clave en la síntesis de moléculas bioactivas» ha realizado nuestro grupo de investigación durante el periodo 2005-2008. Dicho proyecto es continuación de uno anterior titulado «síntesis estereocontrolada de iminociclitoles, de n- y c-glicosidos y de (tio, seleno) carbamoil azúcares de interés biológico a partir de aminoazúcares y de sulfatos cíclicos» dentro del cual fue comenzada la tesis. Ambos proyectos están dentro de un estudio mas general sobre síntesis y análisis conformacional de productos de interés biológico que tienen estructura de carbohidrato funcionalizado con grupos que contienen nitrógeno y/o azufre, o que se sintetizan a través de intermedios derivados de monosacáridos o de disacáridos. La gran mayoría de los compuestos biológicamente activos son compuestos quirales, que normalmente se preparan a partir de moléculas con la mayoría de sus centros estereogénicos previamente construidos. Entre estas materias primas los carbohidratos son biomoléculas que permiten una variación casi ilimitada de estructuras y que constituyen la fuente de quiralidad mas abundante, versátil y barata de cuantas ofrece la naturaleza. dentro de este contexto la tesis se centra en la química de iminociclitoles análogos de mono y disacáridos. Los iminociclitoles también llamados iminoazúcares o azaazúcares son derivados de azúcares en los que el oxigeno endocíclico se ha sustituido por un grupo nh. muchos de los iminoazúcares tienen actividad biológica y/o farmacológica debido a que interfieren en el reconocimiento de los carbohidratos por enzimas y otros receptores. Son inhibidores de las glicosidasas y de las glicosiltransferasas y, consecuentemente, son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades como la diabetes, el cáncer o el sida, aunque hasta la fecha solo alguno, como el zavesca que se usa en el tratamiento de la enfermedad de gaucher, se emplea a nivel terapéutico. en esta tesis nos hemos centrado en la síntesis de glicósidos y tioglicósidos de iminoazúcares, en la preparación de un nuevo anhidroazaazí¹car, útil como dador de glicosilo en reacciones de glicosidación, y en la preparación de análogos de disacáridos que contienen una unidad de iminociclitol. los anhidroazaazúcares pueden usarse como dadores de glicosilo en reacciones de glicosidacion para la síntesis de alquilglicósidos de iminoazúcares de seis vértices, es decir, derivados de piperidina. Los mismos anhidroazaazúcares, por reacción con tioles, se pueden transformar en tioglicósidos de iminoazúcares, que tambien se pueden usar como dadores de glicosilo en reacciones de glicosidacion. En ambas casos los rendimientos son altos. la facilidad experimental y el rendimiento de la síntesis de anhidroiminociclitoles a partir de glicosilenaminas, se mejoran cuando se usan acetales de estaño en el paso de sulfonilacion regioselectiva. los anhidroazaazúcares son buenos dadores de glicosilo en la síntesis de tioglicósidos de iminociclitoles de cinco vértices. Los aceptores estudiados han sido alcoholes y fenoles. Cuando se ha usado un anhidroazaazúcar de configuración l-arabino ha habido una marcada estereoselectividad hacia los anomeros de configuracion alfa. de un modo paralelo al citado en la conclusión anterior, las glicosidaciones con anhidroazaazúcares (dadores de glicosilo) y alcoholes primarios (aceptores de glicosilo), en presencia de bf3.Et2o producen alquilglicósidos de iminoazúcares de 5-vértices, siendo la estereoselectividad en el carbono anomerico la misma que para los tioglicósidos. Cuando se emplea ciclohexanol (un alcohol secundario) como aceptor de glicosilo, se obtiene un ciclohexil glicósido de un 4-aminoazúcar. Esta diferencia de reactividad es probablemente debida a razones estericas. análogos de disacáridos con una unidad de azaazúcar se pueden obtener por glicosidacion de azúcares parcialmente protegidos (hidroxilo 6 o hidroxilo 3 libres) con tioglicósidos de iminoazúcares. La parte de iminociclitol puede ser de seis vértices (análoga de tetrahidropirano) y de cinco vértices (análoga de tetrahidrofurano). en el caso de pseudodisacáridos con una mitad de iminociclitol de seis vértices, la estereoselectividad fue del 100% y los mejores rendimientos se obtienen usando acetonitrilo como disolvente, dmtst como promotor y temperaturas de -20 ºc. en el caso de pseudodisacáridos con una mitad de iminociclitol de cinco vértices los rendimientos fueron altos cuando se usó acetonitrilo a -20 ºc como disolvente y dmtst (o dmtsb en un caso) como promotor. En estas glicosidaciones se obtuvieron mezclas resolubles de anomeros, predominando los anomeros de configuracion alfa. la tesis se completa con un capítulo sobre síntesis de nuevos iminoazúcares insaturados, realizado en la universidad de stuttgart, bajo la dirección del prof. Volker jí¤ger con el propósito de cumplir la normativa para la obtención del doctorado europeo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Síntesis de glicósidos, tioglicósidos y disacáridos de iminociclitoles«
- Título de la tesis: Síntesis de glicósidos, tioglicósidos y disacáridos de iminociclitoles
- Autor: Nader Robin Al Bujuq
- Universidad: Sevilla
- Fecha de lectura de la tesis: 10/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jose Fuentes Mota
- Tribunal
- Presidente del tribunal: manuel Gómez guillén
- José María Marinas rubio (vocal)
- martín ávalos gonzález (vocal)
- amelia pilar Grases santos silva rauter (vocal)