Tesis doctoral de Monica Lopez Guerra
Las neoplasias linfoides representan un grupo muy heterogéneo de hemopatías tanto por sus características biológicas como clínicas. En esta tesis doctoral, los modelos utilizados han sido el linfoma de células del manto (lcm) y la leucemia linfática crónica (llc), dos hemopatías de estirpe b con fenotipo de célula madura y que siguen siendo a día de hoy incurables. El primer objetivo fue la identificación de nuevos genes implicados en la acción de la fludarabina, un análogo de nucleósidos que se utiliza en el tratamiento de la llc, así como el de determinar el papel de los transportadores equilibrativos de nucleósidos (hent) en la respuesta mediada por este fármaco en células de llc con p53 funcional. Así, hemos confirmado que la mayoría de genes inducidos por fludarabina en células de llc son dianas conocidas de p53, implicados en reparación del dna, ciclo celular y apoptosis. Como novedad, hemos identificado al gen tigar, que es un gen inducible por p53 que inhibe la glucólisis y disminuye los niveles de radicales libres de oxígeno. Nuestro trabajo demuestra que existe una correlación entre la inducción de tigar y la sensibilidad a fludarabina así como con la expresión de hent2, lo que apoya el papel mayoritario de hent2 en la captación de fludarabina por parte de las células de llc. La mayoría de nuevas terapias aplicadas en el tratamiento de la llc y del lcm no han conseguido mejorar la supervivencia global de estos pacientes, y no existe ningún fármaco que cure estas hemopatías. En este contexto, el segundo objetivo de esta tesis ha sido la búsqueda de nuevos fármacos que puedan ser la base de nuevas terapias, con especial interés en poder superar los defectos en p53. La bendamustina es un compuesto con propiedades tanto de análogo de nucleósidos como de agente alquilante y que ha demostrado actividad en pacientes de llc y lcm. En esta tesis hemos demonstrado que bendamustina caracterizado es citotóxica en la mayoría de células primarias y líneas celulares de llc y lcm independiente de p53. Además, su combinación con análogos de nucleósidos es sinérgica, incluso en los casos con mutación de p53. La bendamustina activa a las proteínas proapoptóticas puma y noxa, desencadenando la apoptosis mitocondrial. El estrés oxidativo y la señalización de muerte celular independiente de caspasas son necesarios para su acción citotóxica. Estos resultados apoyan el uso de bendamustina como agente terapéutico, solo o en combinación, en llc y lcm con alteraciones en p53. Uno de los mecanismos que se han implicado en la patogénesis de la llc es la activación constitutiva del factor nuclear kb (nf-kb). En este contexto, el objetivo del tercer trabajo de esta tesis fue la caracterización del mecanismo de acción de un inhibidor selectivo de nf-b, bms-345541, en células de llc. Hemos demostrado que este compuesto induce apoptosis en células de llc de forma independiente de p53 y además potencia el efecto citotóxico de diferentes fármacos antitumorales en llc. Bms-345541 disminuye la expresión de toda una serie de genes antiapoptóticos que son dianas transcripcionales de nf-kb, y en consecuencia desencadena la vía apoptótica mitocondrial y activa a factores dependientes e independientes de caspasas. La proteína zap-70 tiene valor pronóstico en la llc, donde se ha relacionado con vías de supervivencia tras la activación del receptor de células b. Nuestros resultados apuntan a que las células de llc con alta expresión de zap-70 son más sensibles a la inhibición de nf-kb que aquellas con baja expresión, en correlación con mayor actividad del factor nf-kb p65. Todo esto confirma que nf-kb es una diana relevante en llc e indica que el uso de inhibidores de nf-kb, solos o en combinación, representa una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de los pacientes con llc, especialmente para el grupo de mal pronóstico. En conjunto, los trabajos recogidos en esta tesis reflejan que el análisis del mecanismo de acción de un fármaco es imprescindible ya que son muchos los factores que condicionan la respuesta de la célula a un determinado tratamiento. Nos hemos centrado en analizar toda una serie de mecanismos que desarrolla la célula tumoral linfoide para escapar del efecto de un agente antitumoral, como son las alteraciones de p53, los niveles de transportadores de fármacos o la activación constitutiva de vías de supervivencia. Pero está claro que existen otros muchos mecanismos que condicionan la resistencia a la terapia y que todavía desconocemos. En definitiva, la exploración de nuevas dianas terapéuticas capaces de superar las resistencias al tratamiento antitumoral en neoplasias linfoides es imprescindible si se quiere llegar a mejorar la efectividad de las terapias en estas hemopatías.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estrategias terapéuticas en neoplasias linfoides«
- Título de la tesis: Estrategias terapéuticas en neoplasias linfoides
- Autor: Monica Lopez Guerra
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 02/12/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Dolors Colomer Pujol
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joan Gil santano
- lisardo Boscá gomar (vocal)
- (vocal)
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