Tesis doctoral de Ariadna Padró I Miquel
Introducción. una de las complicaciones más graves de la diabetes es el desarrollo de nefropatía, siendo la causa más común de insuficiencia renal terminal. Distintos estudios de agrupación familiar han puesto de relieve la importancia que tienen los factores genéticos en el desarrollo de dicha enfermedad. Dado que los fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina retardan la progresión de la enfermedad, parece lógico estudiar polimorfismos pertenecientes a genes de este sistema como son: i/d de la enzima conversora de angiotensina 1 (ace1), p.M235t del angiotensinógeno (agt), g.1166a>c del receptor de angiotensina de tipo i (agtr1), y los polimorfismos rs4646124, rs2285666 y rs879922 de la enzima conversora de angiotensina 2 (ace2). objetivos. la presente tesis se ha centrado en el estudio de la influencia génica de los seis polimorfismos del sistema renina-angiotensina mencionados, sobre la instauración y progresión de la nefropatía y la mortalidad en diálisis de pacientes diabéticos de tipo 2. material y métodos. la clasificación genotípica de los pacientes se ha llevado a cabo mediante la técnica de pcr-rflp o bien pcr a tiempo real. Se han realizado regresiones múltiples -ya sean modelos de cox, lineales o de regresión logística- incluyendo otras variables clínicas de interés en los acontecimientos estudiados. En función del estudio planteado -instauración, progresión o mortalidad- se han incluido entre 100 y 320 pacientes diabéticos de tipo 2. resultados en el estudio de la instauración de la nefropatía, no se evidenció ningún efecto genético. Por el contrario, la influencia génica sobre la progresión de la nefropatía una vez ya estaba establecida, fue estadísticamente significativa para los polimorfismos p.M235t del agt, c.186+2053g>a y c.1542-361c>g del ace2 -los últimos dos únicamente en los hombres-. Cuando el estudio se centró en los pacientes que presentaban una filtración glomerular todavía conservada en su primera visita al centro hospitalario (mdrd > 60 ml/min/1,73 m2) se obtuvieron resultados aún más significativos: la combinación de alelos que mejor estimaba la progresión de la nefropatía -medida como el descenso anual de la velocidad de filtración glomerular- era la formada por d (i/d), m (p.M235t) y a (c.186+2053g>a). Por cada alelo de riesgo adicional, el pendiente de mdrd variaba -0,86 ml/min/1,73 m2 anualmente (p=0,0005). Es decir, el hecho de tener los 6 alelos de riesgo respecto no tener ninguno, explicaba una pérdida anual de la velocidad de filtración glomerular de -5,2 ml/min/1,73 m2. En los hombres, esta relación resultó todavía más significativa. finalmente, en el estudio de la mortalidad de los pacientes diabéticos de tipo 2 en diálisis, se observó que los polimorfismos i/d del ace1 y el p.M235t del agt influían de forma estadísticamente significativa. Concretamente el genotipo dd explicó un aumento del riesgo de mortalidad de 3,5 (1,3 – 9,9) veces el de los pacientes ii, y el genotipo mm a su vez explicó un aumento del riesgo de mortalidad de 3,8 (1,2 – 12,4) veces el de los pacientes tt. En el estudio combinado de los polimorfismos, se observó que el número de alelos d (i/d), m (p.M235t) y g (c.186+2053g>a) que tenía un paciente determinaba de forma estadísticamente significativa un incremento en el riesgo de morir: el riesgo relativo de morir aumentaba 1,5 veces (ic 95% 1,2-1,9 p=0,002) por cada alelo de riesgo de más que tenía el paciente. Es decir, los pacientes con los seis alelos de riesgo tenían una probabilidad de morir 11 veces superior a los que no tenían ninguno. en resumen, los resultados presentados en esta tesis ponen de manifiesto que los polimorfismos i/d del gen ace1, p.M235t del agt, c.186+2053g>a y en menor importancia c.1542-361c>g del gen ace2 influyen en la progresión de la nefropatía una vez establecida y en la mortalidad de los pacientes diabéticos de tipo 2 en diálisis, y que los polimorfismos implicados actúan conjuntamente para producir el efecto final. Por el contrario, no se ha podido demostrar que estén relacionados con la susceptibilidad a desarrollar nefropatía.
Datos académicos de la tesis doctoral «Influencia de genes del sistema renina-angiotensina sobre la instauración i progresión de la nefropatíay la mortalidad en diálisi de pacientes diabéticos de tipo 2«
- Título de la tesis: Influencia de genes del sistema renina-angiotensina sobre la instauración i progresión de la nefropatíay la mortalidad en diálisi de pacientes diabéticos de tipo 2
- Autor: Ariadna Padró I Miquel
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 10/12/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pedro Alia Ramos
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel ángel Navarro moreno
- josep María Queralto compaño (vocal)
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