Tesis doctoral de Beatriz Garcia Diaz
Título de la tesis: defective myelination in mice lacking the lysophosphatidic acid receptor lpa1: newcomer modele for demyelinating and neuroinflammatory diseases. el ácido llsofosfatídico (lpa) es un fosfolípido endógeno que actúa en múltiples procesos a través de receptores específicos (lpa1-5) acoplados a proteinas-g. A partir de los estudios de los ratones de la variedad málaga nulos para lpa1 (malpa1-null), carentes del receptor, se ha demostrado la necesidad del receptor para la proliferación y diferenciación de los precursores neurales, tanto durante el desarrollo como en el adulto. La caracterización se ha extendido a la glia mielinizante, que expresa específicamente lpa1 de manera correlacionada a la míelínízación, lo que convierte al animal en un modelo interesante para el estudio de patologías desmieiinizantes, siendo estos estudios los que constituyen la mayor parte de los resultados de esta tesis. en ausencia de lpa1 los animales muestran déficit cortical de mielina demostrada, principalmente, por la disminución de expresión de mbp y plp, tanto por inmunocitoquímica como por westem-blot la alteración de la mielina se confirma por los estudios de microscopía electrónica asi como por los análisis de espectroscopia por resonancia magnética que demuestran un patrón de colina afectado. Además, se ha realizado conteo de la población oligodendrocitaría por estereología, mostrándose una reducción claramente significativa en ausencia del receptor lpa1. Los resultados demuestran que la ausencia de dicho receptor altera la producción de olígodendrocitos en el animal y genera un patrón deficitario de mielina, siendo causado, cuanto menos, por alteraciones del transporte intracelular de la proteína proteolipídica plp de la mielina. Por otra parte, el lpa regula procesos neurolnflamatorios a través de lpa1, lpa2 y lpa3 que intervienen en la liberación de interteucinas, la permeabilización de la barrera hematoencefálica, así como en la activación de la microgifa. Se ha estudiado el papel del lpa en un modelo neuroinflamatorio y desmielinizante, la encefalomlelítis autoinmune experimental (eae) a través de la inmunización frente al péptido de mielina mog35-55. La valoración de la respuesta se ha realizado en ratones normales y carentes de lpa1 atendiendo a parámetros funcionales e histológicos, demostrándose que es precisa la presencia del receptor para que pueda desarrollarse una respuesta inmune adecuada. En ambos genotipos se manifiesta la patología con curso clínico similar, generándose un patrón en brotes con repitencia y recurrencia, los ratones normales mostraron cursos clínicos más severos que los nulos para lpa1, existiendo en estos últimos un rebaso en la aparición de los síntomas respecto a los normales. Paralelamente los ratones nulos mostraron una mejor recuperación tras los síntomas.
Datos académicos de la tesis doctoral «Defective myelination in mice lacking the lysophosphatidic acid receptor lpa1: newcomer models for demeyelinating and neuroinflammatory diseases«
- Título de la tesis: Defective myelination in mice lacking the lysophosphatidic acid receptor lpa1: newcomer models for demeyelinating and neuroinflammatory diseases
- Autor: Beatriz Garcia Diaz
- Universidad: Málaga
- Fecha de lectura de la tesis: 19/03/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Guillermo Estivill Torrús
- Tribunal
- Presidente del tribunal: carmen Guaza rodriguez
- bruno Stankoff (vocal)
- pit Stinissen (vocal)
- Fernando Rodriguez de fonseca (vocal)