Tesis doctoral de Nuria Maicas Blasco
El primer objetivo de esta tesis doctoral fue investigar el posible efecto regulador de esta pgd2 y de sus dos receptores, dp1 y crth2/dp2, durante el proceso artrítico. Como modelo in vivo de artritis se utilizó el modelo de artritis inducida por colágeno (cia) en ratón. En este modelo experimental, se produjo un incremento inicial de los niveles locales de pgd2 y un incremento progresivo de los niveles séricos de este prostanoide a lo largo de la evolución de la enfermedad, que se correspondió con una elevada expresión proteica de h-pgds, l-pgds, dp1 y crth2/dp2 a nivel articular. Con el fin de estudiar la implicación de los receptores dp en los efectos reguladores de la pgd2 endógena, se empleó un antagonista específico de cada receptor: cay10595 (antagonista dp2) y mk0524 (antagonista dp1). Los resultados obtenidos en el modelo cia indicaron que el receptor dp1 media los efectos protectores de la pgd2. El bloqueo de este receptor exacerbó la incidencia y severidad de la artritis e incrementó la migración de células inflamatorias a la cavidad sinovial, aumentando los niveles de citocinas proinflamatorias, como interleucina-1íY (il-1íY) y cxcl-1, e inhibiendo los niveles de citocinas antiinflamatorias, como interleucina-10 (il-10). La inhibición de esta vía incrementó también la destrucción del cartílago articular. El segundo objetivo fue estudiar la vía de la ho-1 durante el proceso artrítico. Distintas líneas de investigación sugieren que el co puede mediar muchos de los efectos protectores de la ho-1. Así pues, con el objetivo de evaluar los efectos de este metabolito derivado de la actividad ho-1 durante la fase innata y adaptativa del proceso artrítico, se utilizó una molécula liberadora de co (corm-3) en dos modelos murinos de artritis: el modelo cia y el modelo de artritis por transferencia de suero k/bxn. La administración de corm-3 disminuyó la severidad del proceso artrítico en los dos modelos experimentales empleados, mediante la modulación de distintos mediadores implicados en la respuesta inflamatoria y destrucción articular. Corm-3 disminuyó la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (icam-1) y metaloproteasas de matriz (mmps), así como los niveles de distintas citocinas como el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa b (rankl) y hmgb-1 (high mobility group box 1). Además, la liberación de co producida por el corm-3, indujo la expresión proteica de ho-1 en las articulaciones artríticas. Tras el estudio de los efectos del corm-3 en la artritis experimental, utilizamos el modelo de artritis por transferencia de suero k/bxn para examinar el posible papel regulador, durante la fase efectora del proceso artrítico, del factor de transcripción nrf2. Este factor de transcripción tiene un papel relevante en la regulación de la expresión de ho-1, funcionando como un modulador clave de la respuesta antioxidante y antiinflamatoria. Para ello, se utilizaron ratones c57black-6 knock-out en el factor de transcripción nrf2. La deficiencia de este factor aumentó la incidencia del proceso artrítico, la respuesta inflamatoria y el daño articular mediante el incremento de distintos mediadores inflamatorios y la sobreexpresión de enzimas proinflamatorias, como ciclooxigenasa(cox)-2 y óxido nítrico sintasa inducible (inos). Además, en ratones artríticos nrf2(-/-) se observó una disminución de la expresión proteica de ho-1 a nivel articular. Estos resultados confirman el efecto protector de la vía pgd2, co y nrf2/ho-1 en la artritis experimental, lo cual tiene un interés potencial en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y degenerativas de la articulación.
Datos académicos de la tesis doctoral «Efectos reguladores de pgd2, co y nrf2/ho-1 en la inflamación y destrucción articular«
- Título de la tesis: Efectos reguladores de pgd2, co y nrf2/ho-1 en la inflamación y destrucción articular
- Autor: Nuria Maicas Blasco
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 06/05/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mª Luisa Ferrándiz Manglano
- Tribunal
- Presidente del tribunal: mario Delgado mora
- isabel Devesa giner (vocal)
- agnieszka Loboda (vocal)
- jérí´me Buserolles (vocal)