Tesis doctoral de Javier Alguacil Blanco
La presente memoria resume el trabajo llevado a cabo en dos lineas de investigación, que tienen en común la preparación de nuevos derivados nucleotídicos con potencial actividad farmacológica, y su estudio. la primera de ellas trata sobre los conjugados de aminoglicósido con un apéndice dinucleotídico o de ácido nucleico peptídico, como ligandos selectivos de rna ribosomal y de su actividad antibiótica. los aminoglicósidos constituyen el ejemplo más conocido, y quizá paradigmático, de moléculas con actividad farmacológica debida a la interacción con el rna. Constituyen una familia de moléculas de estructura muy diversa de origen bacteriano (streptomyces, micromonospora), con actividad bactericida en bacterias aeróbicas gram negativo, por inhibición de la síntesis proteica. Los recientes avances en la determinación de la estructura del ribosoma han permitido conocer con exactitud el mecanismo molecular de los aminoglicósidos. Actúan uniéndose preferentemente al lugar a del rna 16s del ribosoma procariótico, produciendo cambios en la estructura que inducen la pérdida de fidelidad en la traducción, con la acumulación de proteínas no funcionales, y el bloqueo del ribosoma, hasta acabar provocando la muerte celular. como muchos otros antibióticos, el uso clínico de los aminoglicósidos ha ido decayendo por la progresiva resistencia en bacterias, pero también, por una elevada oto- y nefrotoxicidad. Estos efectos secundarios tienen probable origen en la escasa selectividad que caracteriza los aminoglicósidos, capaces de unirse a muy diferentes rnas y blancos celulares. Aún así, el creciente agotamiento del arsenal de antibióticos y el futuro de las terapias basadas en rna han renovado el interés por nuevos derivados de aminoglicósido. En este sentido, proponemos los derivados de neomicina y paromomicina que incorporan unidades nucleosídicas, a modo de elementos de reconocimiento adicional, como potenciales ligandos selectivos de estructuras secundarias de rna. En esta memoria, se expone la metodología sintética puesta a punto en nuestro grupo para preparar estos compuestos y los resultados obtenidos al estudiar la afinidad y selectividad de las moléculas por los modelos procariótico y humano del lugar a ribosomal, mediante la combinación de diferentes técnicas biofísicas. Se ha evaluado la actividad antibiótica de los conjugados con mayor afinidad según los ensayos de calorimetría. la segunda linea de investigación se centra en derivados de citidina, como potenciales inhibidores de la ruta del fosfato de metileritritol (mep), que conduce a la biosíntesis de isoprenoides en bacterias y parásitos. Debido a la relevancia de la ruta mep para muchos de los microorganismos patógenos y a su inexistencia en mamíferos, es especialmente atractiva para la búsqueda de inhibidores con actividad antibiótica o antimalárica. Partiendo de la información disponible acerca de la estructura y actividad de los enzimas ispd, ispe e ispf, se pasó a sintetizar una primera colección de análogos de cdp-me a ensayar como inhibidores.
Datos académicos de la tesis doctoral «Derivados nucleotídicos con potencial terapéutico: conjugados aminoglicósido dinucleótido y análogos del cdp-mep«
- Título de la tesis: Derivados nucleotídicos con potencial terapéutico: conjugados aminoglicósido dinucleótido y análogos del cdp-mep
- Autor: Javier Alguacil Blanco
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 28/02/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jordi Robles Brau
- Tribunal
- Presidente del tribunal: clara R?fols llach
- Juan Carlos Morales sánchez (vocal)
- (vocal)
- (vocal)