Tesis doctoral de Déborah Paola Naón Elbirt
Mutaciones en el gen de mfn2 causan la neuropatía charcot-marie-tooth type 2a (zuchner et al., Nature genetics 2004). Mitofusina 2 se encuentra expresada en niveles elevados en tejidos como músculo, corazón y cerebro, los mecanismos por los cuales las mutaciones de mfn2 causan esta patología restringida al sistema nervioso periférico, se desconocen. Hasta ahora, solo se considera que el gene de mfn2 produce solo una proteína que participa en la fusión mitocondrial. En la presente tesis se demuestra la existencia de productos de splicing alternativo de mfn2, los cuales generan al menos 3 proteínas adicionales. Estas variantes muestran un patrón de localización subcelular diferente a mfn2, y que presentan funciones relevantes en morfología organular, ciclo celular, metabolismo del calcio en retículo endoplasmático. en la presente tesis demostramos que algunas de las variantes de mitofusina 2 son exclusivas de retículo endoplasmático y que no poseen efectos en el metabolismo ni en la morfología mitocondrial a diferencia de mfn2 full length. Estas variantes exclusivas de retículo endoplasmático se detentan en distintos tejidos y células humana. Además la re-expresión de mfn2 en células knock out para mfn2, rescata la morfología de retículo endoplasmático alterada en éste modelo celular, y a su vez, normaliza los niveles de calcio del orgánulo. Las variantes de mitofusina 2 presentan un potente efecto antiproliferativo que está mediados en parte por el contenido calcio del retículo endoplasmático y el inhibidor de ciclo celular p27 kip. En conjunto, el hallazgo de variantes de mfn2 exclusivamente de retículo endoplasmático , revela la existencia de funciones de mfn2 que son completamente extramitocondriales. Este hecho puede tener consecuencias relevantes para comprender las bases patofisiológicas de la enfermedad charcot-marie-tooth type 2a causada por mutaciones en el gen de mfn2.
Datos académicos de la tesis doctoral «Identificación y propiedades funcionales de variantes de «splicing» de mitofusina«
- Título de la tesis: Identificación y propiedades funcionales de variantes de «splicing» de mitofusina
- Autor: Déborah Paola Naón Elbirt
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 23/11/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonio Zorzano Olarte
- Tribunal
- Presidente del tribunal: francesc Palau martínez
- María isabel Fabregat romero (vocal)
- (vocal)
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