Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to optimize antibacterial therapy: application on breakpoint setting and dosing evaluation in critically ill patients and in surgical prophylaxis

Tesis doctoral de Eduardo Asin Prieto

Desde el desarrollo del primer antibi¿tico, ha quedado ampliamente demostrada la utilidad e importancia de los agentes antimicrobianos en la medicina moderna. No obstante, el alarmante aumento de las resistencias bacterianas frente a la gran mayor¿a de los antibi¿ticos actualmente disponibles est¿ llevando a una r¿pida p¿rdida de opciones terap¿uticas frente a los procesos infecciosos. Este aumento de las resistencias se debe a la presi¿n selectiva que ejercen los antibi¿ticos, y se ha visto acelerado por el uso incorrecto de los mismos, entendiendo como tal no solo su utilizaci¿n cuando no est¿n indicados, sino tambi¿n la selecci¿n inadecuada del antibi¿tico o del r¿gimen de dosificaci¿n. Por ello, parece l¿gico considerar que esta situaci¿n podr¿a revertirse parcialmente mediante la mejora u optimizaci¿n de los tratamientos con agentes antimicrobianos.Para optimizar los reg¿menes de dosificaci¿n de estos f¿rmacos, es necesario conocer todos los elementos que intervienen en la terapia antimicrobiana (paciente, pat¿geno, antibi¿tico) as¿ como las interacciones entre ellos. Hay que tener en cuenta, adem¿s, que el tratamiento no s¿lo ha de ser eficaz y seguro, sino que a su vez se debe reducir el riesgo de que se generen resistencias.Al administrar un f¿rmaco, los procesos que sufre en el organismo (absorci¿n, distribuci¿n, metabolismo y excreci¿n) condicionan sus concentraciones en los fluidos corporales del paciente, y por tanto, la respuesta cl¿nica. La farmacocin¿tica estudia la evoluci¿n de las concentraciones de los f¿rmacos en los diferentes tejidos mediante el c¿lculo de par¿metros como el aclaramiento o el volumen aparente de distribuci¿n.Es necesario que el f¿rmaco alcance el tejido diana (lugar de acci¿n) a la concentraci¿n necesaria, para producir el efecto deseado. En terapia antimicrobiana, el efecto se produce al interaccionar el antibi¿tico con el pat¿geno responsable de la infecci¿n. La concentraci¿n m¿nima inhibitoria o cmi se define como la concentraci¿n m¿nima de antibi¿tico necesaria para inhibir el crecimiento neto bacteriano, y proporciona informaci¿n sobre la sensibilidad del pat¿geno a la acci¿n del agente antimicrobiano. El uso de la cmi como indicador de la eficacia del tratamiento es insuficiente, ya que la respuesta cl¿nica est¿ condicionada por complejas interacciones entre los tres elementos que intervienen en la terapia antimicrobiana (arriba citados).En este sentido, el an¿lisis farmacocin¿tico/farmacodin¿mico (pk/pd) se postula como una estrategia necesaria para la correcta optimizaci¿n de los reg¿menes de dosificaci¿n de los antibi¿ticos, ya que permite estudiar la relaci¿n entre la cin¿tica del f¿rmaco y la actividad frente al microorganismo, definiendo los ¿ndices pk/pd. Se han descrito tres ¿ndices pk/pdpk/pd analysis to optimize antibacterial therapy eduardo as¿n prietoasociados con la actividad de los antibi¿ticos: 1) t>cmi o tiempo durante el cual las concentraciones de f¿rmaco permanecen por encima de la cmi, asociado con la eficacia de antibi¿ticos con actividad tiempo-dependiente como es el caso de los beta-lact¿micos; 2) auc/cmi o relaci¿n entre el ¿rea bajo la curva de la concentraci¿n plasm¿tica-tiempo en 24 horas y la cmi; y 3) cmax/cmi o relaci¿n entre la concentraci¿n m¿xima de f¿rmaco y la cmi, estos dos ¿ltimos asociados con la eficacia de antibi¿ticos con actividad concentraci¿n-dependiente (aminogluc¿sidos, fluoroquinolonas o daptomicina) o de antibi¿ticos con actividad concentraci¿n-independiente con elevado efecto post-antibi¿tico (tigeciclina, vancomicina o linezolid). Una vez identificados los ¿ndices pk/pd relacionados con la eficacia y la prevenci¿n de resistencias, hay que considerar el valor m¿nimo (u objetivo farmacodin¿mico) que debe tomar dicho ¿ndice para garantizar el ¿xito terap¿utico. A partir de los valores de los par¿metros farmacocin¿ticos y su variabilidad, y del perfil de sensibilidad microbiol¿gica, podemos calcular, mediante t¿cnicas de simulaci¿n de montecarlo, la probabilidad de que el ¿ndice pk/pd alcance dicho valor relacionado con la eficacia, y as¿ calcular la probabilidad de ¿xito de un determinado r¿gimen de dosificaci¿n.El an¿lisis pk/pd y la simulaci¿n de montecarlo se pueden aplicar tanto en el desarrollo de nuevos f¿rmacos (c¿lculo de la dosis ¿ptima en ensayos cl¿nicos o estudios dosis-respuesta), como para el establecimiento de los puntos de corte de sensibilidad microbiol¿gica o para la optimizaci¿n y ajuste de los reg¿menes de dosificaci¿n de antibi¿ticos ya existentes, con aplicaci¿n directa en situaciones cl¿nicas concretas, como por ejemplo en profilaxis quir¿rgica o en pacientes cr¿ticos, que pueden sufrir procesos infecciosos graves y en los que se dan importantes cambios en el perfil cin¿tico de los antibi¿ticos con respecto a otro tipo de pacientes, por lo que la selecci¿n de los reg¿menes de dosificaci¿n no es sencilla. Objetivosel objetivo principal de esta tesis fue aplicar el an¿lisis farmacocin¿tico/farmacodin¿mico y la simulaci¿n de montecarlo en el establecimiento y reevaluaci¿n de los puntos de corte de sensibilidad, y en la evaluaci¿n de la adecuaci¿n de los reg¿menes de dosificaci¿n de los tratamientos antibi¿ticos en pacientes cr¿ticos, y en profilaxis quir¿rgica. Para ello, el trabajo se dividi¿ en tres estudios diferentes. 1. Evaluaci¿n de la terapia emp¿rica y comparaci¿n de puntos de corte pk/pd y con puntos de corte cl¿nicos definidos por clsi y eucast frente a cocos gram-positivosen el primero de ellos, se calcularon los puntos de corte pk/pd y se compararon con los puntos de corte cl¿nicos establecidos por los comit¿s de referencia (comit¿ europeo, european committee on antimicrobial susceptibility testing – eucast y comit¿ norteamericano, clinical laboratory and standards institute – clsi) para microorganismos gram-positivos.Un punto de corte de sensibilidad microbiol¿gica es un valor l¿mite de cmi que se utiliza para clasificar los aislados bacterianos en resistentes, intermedios o sensibles frente a la actividad de un antibi¿tico. El establecimiento de los puntos de corte es de especial relevancia, ya que ¿stos son utilizados en la pr¿ctica cl¿nica como gu¿a para la prescripci¿n antibi¿tica.Para el c¿lculo de los puntos de corte pk/pd, se simul¿ el perfil cin¿tico de 13 antibi¿ticos (47 reg¿menes de dosificaci¿n) en 10.000 sujetos a partir de los par¿metrospk/pd analysis to optimize antibacterial therapy eduardo as¿n prietofarmacocin¿ticos procedentes de estudios previos publicados por varios autores. Se calcul¿ la probabilidad de alcanzar el objetivo terap¿utico (pta) o probabilidad de que el ¿ndice pk/pd alcance el valor que se asocia con la eficacia del antibi¿tico a un determinado valor de cmi. Asimismo, se calcul¿ la fracci¿n de respuesta acumulada (fra) o pta poblacional que se refiere a la probabilidad de ¿xito del tratamiento en ausencia de informaci¿n microbiol¿gica sobre la sensibilidad de la bacteria responsable de la infecci¿n; para ello se considera la distribuci¿n de frecuencias de cmi en el ¿mbito o zona geogr¿fica en la que se encuentra el paciente, y es especialmente ¿til en terapia emp¿rica.El punto de corte pk/pd se estableci¿ como el valor m¿s elevado de sensibilidad microbiol¿gica (expresado como valor de cmi) al que se obtuvieron elevadas probabilidades de ¿xito del tratamiento (pta ¿ 90%). Al compararlos con los puntos de corte establecidos por clsi y eucast, en el caso de detectarse diferencias, se calcul¿ el porcentaje de cepas afectadas, siendo inferior al 15% en el caso de los antibi¿ticos beta-lact¿micos. Sin embargo, se detectaron diferencias importantes para dosis bajas de vancomicina, daptomicina y linezolid, con puntos de corte pk/pd inferiores a los definidos por los comit¿s. Las discrepancias entre los puntos de corte de eucast y clsi, y los puntos de corte pk/pd pueden justificar casos de fallos cl¿nicos descritos en la literatura.Mediante an¿lisis pk/pd se demostr¿ que en terapia emp¿rica ninguno de los antibi¿ticos es eficaz frente a todos los microorganismos gram-positivos evaluados. Sin embargo, con tigeciclina, se obtuvo un valor elevado de pta frente a enterococcus faecium y enterococcus faecalis. En infecciones estafiloc¿cicas, el an¿lisis pk/pd aconsejar¿a dosis elevadas de daptomicina (¿ 8 mg/kg al d¿a) o vancomicina (1,5 g cada 6 horas), y en casos de cepas sensibles a meticilina, tambi¿n ser¿an apropiadas las penicilinas. Por ¿ltimo, en infecciones por estreptococos, pr¿cticamente todos los reg¿menes simulados obtuvieron elevados valores de pta a excepci¿n de linezolid. No obstante, estos resultados son solo aplicables en terapia emp¿rica, y puede ser necesario el reajuste de la dosis o incluso el cambio a otro antibi¿tico dependiendo de la sensibilidad del aislado espec¿fico responsable de la infecci¿n en el paciente.Por tanto, este estudio remarca la utilidad del an¿lisis pk/pd en la prescripci¿n de la terapia antibi¿tica tanto en el establecimiento de los puntos de corte como en la terapia emp¿rica de infecciones bacterianas 2. Evaluaci¿n de la terapia antibi¿tica de piperacilina/tazobactama en pacientes cr¿ticos sometidos a t¿cnicas continuas de reemplazo renalun grupo especial de pacientes en los que es esencial la selecci¿n adecuada de los tratamientos con agentes antibacterianos son los pacientes cr¿ticos. Estos pacientes presentan una situaci¿n fisiopatol¿gica que puede alterar el comportamiento farmacocin¿tico y el resultado de la terapia. En estos casos, la informaci¿n sobre el comportamiento cin¿tico puede obtenerse de modelos farmacocin¿ticos poblacionales, que proporcionan los valores t¿picos de los principales par¿metros farmacocin¿ticos as¿ como su variabilidad inter-individual, lo que permite estudiar la influencia de variables fisiopatol¿gicas del paciente en la cin¿tica del f¿rmaco. Posteriormente, estos modelos poblacionales se pueden utilizar en el an¿lisis pk/pd para evaluar y optimizar el tratamiento.Teniendo en cuenta la importancia de la optimizaci¿n de los tratamientos conpk/pd analysis to optimize antibacterial therapy eduardo as¿n prietoantibacterianos en pacientes cr¿ticos, el objetivo del segundo estudio fue el desarrollo de modelos farmacocin¿ticos poblacionales para piperacilina/tazobactama en pacientes cr¿ticos sometidos a t¿cnicas continuas de reemplazo renal (tcrr) y la aplicaci¿n del an¿lisis pk/pd para la evaluaci¿n del r¿gimen de dosificaci¿n administrado teniendo en cuenta las caracter¿sticas del paciente.Se tomaron muestras de sangre y de ultrafiltrado tras la administraci¿n en infusi¿n corta (20 min) de piperacilina/tazobactama (4/0,5 g) cada 4, 6 u 8 horas. Las muestras se analizaron mediante t¿cnicas hplc-uv validadas. Tanto piperacilina como tazobactama mostraron una cin¿tica bicompartimental, y su eliminaci¿n est¿ condicionada por un componente renal (influenciado por el aclaramiento de creatinina, clcr), un componente no renal, y por el aclaramiento extracorp¿reo (clec). Se estudi¿ la importancia de cada uno de estos componentes en el aclaramiento total, y se observ¿ que era dependiente de la funci¿n renal residual. De hecho, el clec es significativo en pacientes con fallo renal (> 25% de el aclaramiento total), pero menor en aquellos pacientes con la funci¿n renal conservada (< 5%). El peso corporal fue una covariable significativa del volumen de distribuci¿n del compartimento perif¿rico de piperacilina, y el tipo de paciente (s¿ptico o politraumatizado) result¿ ser una covariable del volumen de distribuci¿n del compartimento central de tazobactam. Los par¿metros farmacocin¿ticos estimados fueron similares a los publicados por otros autores teniendo en cuenta la funcionalidad renal y el estado del paciente. La idoneidad del modelo se demostr¿ por validaci¿n interna, y la capacidad predictiva de los modelos se estudi¿ mediante validaci¿n externa.A partir del modelo poblacional, se realiz¿ el an¿lisis pk/pd. El objetivo pk/pd relacionado con el ¿xito de la terapia con beta-lact¿micos es el de mantener concentraciones de f¿rmaco libre por encima de la cmi del microorganismo responsable de la infecci¿n durante un determinado intervalo de tiempo. Puesto que se trata de pacientes cr¿ticos con infecciones graves, se considera que las concentraciones libres de antibi¿tico deben superar la cmi durante todo el intervalo de dosificaci¿n. Se simularon los perfiles de piperacilina para diferentes valores de clcr y los reg¿menes de dosificaci¿n administrados. Asimismo, se compar¿ la administraci¿n de la misma dosis en infusi¿n extendida (4 h) y en infusi¿n continua.La dosificaci¿n de piperacilina en infusi¿n corta de 20 min permiti¿ obtener elevadas probabilidades de ¿xito hasta cmis de 8, 16 y 32 mg/l en pacientes con clcr de 100, 50 y 10 ml/min, respectivamente. La extensi¿n del tiempo de infusi¿n (infusi¿n continua) aument¿ las probabilidades de ¿xito para valores de cmi superiores. Para aislados que muestran cmis inferiores, la administraci¿n en perfusi¿n continua permite reducir la dosis diaria en comparaci¿n con la administraci¿n intermitente. 3. Evaluaci¿n de la administraci¿n de cefuroxima y metronidazol como agentes profil¿cticos en cirug¿a colorrectalen el tercer estudio se desarrollaron modelos farmacocin¿ticos poblacionales para cefuroxima y metronidazol utilizados como agentes profil¿cticos en cirug¿a colorrectal. La profilaxis antibi¿tica en este tipo de cirug¿as es de especial relevancia ya que condiciona el ¿xito cl¿nico y el riesgo de infecci¿n de herida quir¿rgica (ihq), que empeora el pron¿sticopk/pd analysis to optimize antibacterial therapy eduardo as¿n prietodel paciente.A los pacientes se les administr¿ previamente a la cirug¿a una ¿nica dosis de 1500 mg de cefuroxima y 1500 mg de metronidazol en infusi¿n endovenosa de 15 min y 1 h, respectivamente. Como en el caso anterior, se obtuvieron muestras de sangre y fueron analizadas mediante t¿cnicas hplc-uv previamente validadas.Los perfiles de concentraci¿n-tiempo para ambos antibi¿ticos se ajustaron a un modelo bicompartimental. Se comprob¿ que tal y como se hab¿a descrito en estudios previos la eliminaci¿n de cefuroxima est¿ condicionada por el clcr de los pacientes. En el caso de metronidazol, su eliminaci¿n (cl) y distribuci¿n (v1) est¿n condicionadas por el peso corporal. Los par¿metros estimados fueron similares a los publicados por otros autores y los modelos fueron validados por un procedimiento de validaci¿n interna.El objetivo de la profilaxis antibi¿tica es el de mantener concentraciones de antibi¿tico superiores a la cmi m¿s elevada que puedan presentar los principales microorganismos asociados a ihq hasta el cierre de la herida quir¿rgica.Teniendo esto en cuenta, el an¿lisis pk/pd y la simulaci¿n de montecarlo revelaron que el r¿gimen de dosificaci¿n administrado a los pacientes es adecuado si el proceso quir¿rgico es de corta duraci¿n (¿ 2h). Ser¿an necesarias, no obstante, dosis adicionales en funci¿n de la duraci¿n de la cirug¿a, el clcr y el peso corporal. De hecho, en intervenciones de m¿s de 2 h de duraci¿n en pacientes que presentan fallo renal grave o moderado (clcr 20 y 50 ml/min, respectivamente), ser¿a necesario dosificar cefuroxima cada 2 h o cada 4 h hasta el final de la cirug¿a, respectivamente. En el caso de metronidazol, ser¿a necesaria una dosis adicional a las 4 h del comienzo de la intervenci¿n quir¿rgica en pacientes con elevado peso corporal (¿ 90 kg). Para sujetos con pesos inferiores, no se requerir¿an dosis adicionales. Conclusi¿n generalen resumen, se ha demostrado la utilidad del an¿lisis pk/pd tanto en el establecimiento y reevaluaci¿n de los puntos de corte de sensibilidad microbiol¿gica, como en la optimizaci¿n de las pautas de dosificaci¿n en pacientes cr¿ticos sometidos a tcrr y en profilaxis de cirug¿a colorrectal.  

Datos académicos de la tesis doctoral «Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to optimize antibacterial therapy: application on breakpoint setting and dosing evaluation in critically ill patients and in surgical prophylaxis«

• Título de la tesis:  Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to optimize antibacterial therapy: application on breakpoint setting and dosing evaluation in critically ill patients and in surgical prophylaxis
• Autor:  Eduardo Asin Prieto
• Universidad:  País vasco/euskal herriko unibertsitatea
• Fecha de lectura de la tesis:  13/05/2015

Dirección y tribunal

• Director de la tesis
  • Arantxazu Isla Ruiz
• Tribunal
  • Presidente del tribunal: José ignacio Fernandez de troconiz
  • zinnia patricia Parra guillén (vocal)
  • Mªangeles Solinis aspiazu (vocal)
  • dolors Soy muner (vocal)