Tesis doctoral de Belen Montañes Pauls
En la presente memoria se plantea un estudio clínico prospectivo de cohortes, cuyos objetivos son los siguientes: 1. Validar una técnica analítica para determinar vancomicina tanto en suero como en líquido peritoneal. 2. Diseñar un modelo compartimental que describa el comportamiento de la vancomicina tras su administración intraperitoneal a pacientes sometidos a dpca con peritonitis y calcular los parámetros farmacocinéticos que definen este modelo. 3. Analizar la relación de los parámetros farmacocinéticos con las características biométricas y fisiopatológicas de los pacientes. 4. Simplificar este modelo en uno que permita en análisis farmacocinético de la vancomicina en estos pacientes en la práctica clínica. 5.Establecer un protocolo de tratamiento y monitorización de vancomicina tras la administración intraperitoneal en pacientes sometidos a dpca con peritonitis. en una primera cohorte se va a desarrollar un modelo farmacocinético que describa la evolución de las concentraciones sérica y peritoneal del antibiótico, en el cual fundamentalmente se tendrá en cuenta que la administración y la eliminación se producen en compartimentos distintos. Posteriormente, se adaptará este modelo a otro más sencillo que permita monitorizar la vancomicina administrada por vía intraperitoneal en la practica clínica. Con la 2ª cohorte de paciente se validará este segundo modelo. las conclusiones del estudio son: 1. El sistema axsym® de inmunofluorescencia polarizada puede utilizarse para la cuantificación de vancomicina en líquido peritoneal en el intervalo de concentraciones de 100 a 1000 µg/ml. 2. El análisis de los resultados de la cohorte 1 muestran que el 50% de las concentraciones plasmáticas de vancomicina a las 168 horas postdosificación son menores que el límite inferior del intervalo terapéutico usual (5 µg/ml) y no garantizan la efectividad del tratamiento de la peritonitis en pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria. 3. El análisis de los resultados de la cohorte 1 muestran que el 70% de las concentraciones en lp de vancomicina a las 168 horas postdosificación son menores que el límite inferior del intervalo terapéutico usual (5 µg/ml) y no garantizan la efectividad del tratamiento de la peritonitis en pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria. 4. La cantidad de vancomicina absorbida (dosis administrada) desde el compartimento peritoneal ha sido: 1100,7±117,5mg en la cohorte 1 y 1395,3±266,1mg en la cohorte 2, sin que existan diferencias estadísticamente significativas entre las cohortes. 5. El análisis compartimental conjunto de los resultados experimentales de concentración sérica y peritoneal de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis peritoneal contínua ambulatoria con peritonitis, utilizando un modelo bicompartimental con administración del fármaco en el compartimento peritoneal y eliminación en el compartimento plasmático, constituye un modelo fisiológico que se adapta adecuadamente a la farmacoterapia intraperitoneal. 6. Los parámetros farmacocinéticos que definen el modelo bicompartimental son vd: 41l (0.63l/kg), cl: 0.22l/h (3.7mil/min), cla: 0.5l/h (8.3mil/min), ka: 0.24 h-1; kd: 0.01 h-1, y kel: 0.05 h-1. La relación entre las microconstantes de distribución ka/ kd muestra una preValencia del paso desde peritoneo al plasma. La relación kd / kel indica la preValencia de la eliminación sobre la distribución. 7. No se ha encontrado relación entre los parámetros del modelo bicompartimental y las características antropométricas de los pacientes de la cohorte 1. Ningún parámetro guarda relación con el sexo de los pacientes. 8. Se puede simplificar el modelo bicompartimental en otro más sencillo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden que permite la monitorización de la vancomicina durante la diálisis peritoneal continua ambulatoria en la práctica clínica. 9. Los parámetros farmacocinéticos que definen el modelo monocompartimental son vd: 0.52l/kg (34l), cl: 0.006 l/h/kg (6.5mil/min), ka: 2.14h-1. El valor que se obtiene de la constante de absorción muestra la importancia que tiene el paso de vancomicina desde el peritoneo al plasma. El valor de kel, indica un claro predominio de la absorción frente a la eliminación (kel: 0.012 h-1). 10. Se ha encontrado una débil correlación positiva entre el aclaramiento (cl) y la talla de los pacientes y también entre el peso y el volumen de distribución (vd). Entre la edad y el peso de los pacientes y la constante de absorción (ka) existe una correlación negativa; con la talla esta correlación es positiva. Ningún parámetro guarda relación con el sexo de los pacientes. 11. El aclaramiento de creatinina y la función renal residual de los pacientes no presentan correlación con el aclaramiento de vancomicina en el modelo monocompartimental. 12. La introducción del factor de disposición (simulación de recambios de dializante) de los pacientes predice de forma más exacta y precisa las concentraciones experimentales solamente en la primera fase del tratamiento (primeras fases de la curva de eliminación). En la fase final del tratamiento (últimas etapas de la curva de eliminación) el modelo que mejor predice las concentraciones experimentales es aquel que no introduce el factor de disposición, debido posiblemente a que la duración del tratamiento contribuya a la reducción del aclaramiento y del volumen de distribución al no encontrarse la membrana peritoneal tan inflamada. 13. El número de peritonitis que haya sufrido el paciente en episodios anteriores no influye en el porcentaje de vancomicina absorbido a través de la pared peritoneal, aunque en aquellos pacientes que han sufrido 3 o más episodios de peritonitis no se observan porcentajes de absorción superiores al 65%. No existen diferencias en el porcentaje de absorción peritoneal en función del sexo del paciente. 14. A partir de los resultados obtenidos en la presente memoria, se propone el siguiente protocolo de tratamiento y monitorización de la vancomicina en administración intraperitoneal en pacientes con peritonitis sometidos a dpca: a) administración de una dosis única de 2 g de vancomicina + 1g de ceftacidima en administración intraperitoneal. b) determinación de las concentraciones plasmáticas y peritoneales a las 6 horas postinfusión. c) cálculo de la dosis de vancomicina absorbida a partir de la concentración recuperada tras el primer recambio de dializante. d) cálculo de los parámetros farmacocinéticos individuales del modelo monocompartimental, mediante una técnica bayesiana, y estimación del tiempo necesario para rebasar el umbral mínimo de efectividad (5 µg/ml). e) determinación de la concentración plasmática en el tiempo umbral o a las 120 horas postadministración. f) administración, si procede, de una nueva dosis de 2 g de vancomicina + 1g de ceftacidima en administración intraperitoneal.
Datos académicos de la tesis doctoral «Farmacocinética de la vancomicina en administración intraperitoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal contínua ambulatoria.«
- Título de la tesis: Farmacocinética de la vancomicina en administración intraperitoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal contínua ambulatoria.
- Autor: Belen Montañes Pauls
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 12/12/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Manuel Alos Almiñana
- Tribunal
- Presidente del tribunal: eduardo Mariño hernandez
- irene Molina Martinez (vocal)
- victor Jimenez torres (vocal)
- Juan pablo Ordovas baines (vocal)