Tesis doctoral de Angeles Mencia Rodriguez
Las sorderas no sindrómicas hereditarias (snsh) representan el déficit sensorial más frecuente y se caracterizan por presentar una alta heterogeneidad clínica y genética. hasta la fecha se han descrito más de 100 loci implicados en este trastorno y en aproximadamente la mitad de ellos, se han identificado los genes asociados que codifican una variedad de proteínas con una gran diversidad estructural y funcional. En el presente trabajo describimos el mapeo de un nuevo locus de snsh autosómica dominante, dfna50, en la región cromosómica 7q32, y la identificación de un rna con función reguladora, un microrna (mirna) denominado mir-96 que se expresa en las células ciliadas del oído interno, como el gen asociado a esta patología. El mir-96 es el primer mirna implicado en sordera, y lo que es más destacable, es el primero que se asocia a una patología monogénica de herencia mendeliana. Las mutaciones identificadas modifican la secuencia correspondiente a la región seed del mirna maduro, que es crucial para la especificidad de reconocimiento de sus mensajeros diana. Los ensayos funcionales llevados a cabo muestran que ambas mutaciones ejercen un fuerte impacto sobre la biogénesis y la capacidad de silenciamiento del mir-96. Por tanto, postulamos que dichas mutaciones alteran el papel regulador que mir-96 desempeña en el mantenimiento de los perfiles de expresión génica en las células ciliadas, necesarios para su normal funcionamiento. hereditary non-syndromic hearing loss (hnshl) represents the most common sensory deficit in human characterized by high clinical and genetic heterogeneity. Up to now, more than 100 deafness-associated loci have been mapped, and in about half of them, the associated genes have been identified which encode a variety of proteins with a high structural and functional diversity. In the present work we describe the mapping of a novel autosomal dominant hnshl locus, dfna50, at chromosome region 7q32, and the identification of a regulatory rna, a microrna (mirna) named mir-96 that is expressed in the hair cells of the inner ear, as the gene associated with this pathology. Mir- 96 is the first mirna implicated in hearing impairment and, most important, this is the first mirna linked to a monogenic mendelian disorder. The identified mutations modify the sequence corresponding to the seed region in the mature form of mir-96, which is known to be crucial for the specificity of target recognition. Our functional analysis show the identified mutations have a strong impact on mir-96 biogenesis and result in a significant reduction of mrna targeting. Therefore, we propose that these mutations alter the regulatory role of mir-96 in maintaining gene expression profiles in hair cells required for their normal function.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mapeo, identificación y estudios funcionales del gen asociado a la hipoacusia«
- Título de la tesis: Mapeo, identificación y estudios funcionales del gen asociado a la hipoacusia
- Autor: Angeles Mencia Rodriguez
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 16/03/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Miguel Angel Moreno Pelayo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rafael Garesse alarcón
- Antonio Coloma jerez (vocal)
- pablo Lapunzina badia (vocal)
- José María Millán salvador (vocal)