Tesis doctoral de Jairo Rodriguez Lumbiarres
El objeto de esta tesis es realizar un estudio a nivel global y específico de las alteraciones epigenéticas asociadas al inicio y progresión del cáncer colorectal, con especial atención a las pérdidas globales de la mutilación genómica y sus posibles consecuencias en la generación de alteraciones genéticas en tumores primarios humanos, así como los fenómenos de hipermetilación de regiones promotoras asociadas al silenciamiento transcripcional de genes supresores tumorales. En primer lugar, la aplicación de técnicas de análisis global tanto de los niveles de mutilación como los de alteraciones cromosómicas nos ha permitido conocer que existe una correlación positiva entre ambos en tumores primarios colorectales humanos, de acuerdo con los resultados obtenidos hasta la fecha con diferentes organismos modelo. Para continuar con el estudio de la hipometilación en tumores colorectales hemos desarrollado nuevos métodos de la cuantificación y masaje de secuencias repetitivas desmetiladas en el genoma humano, principalmente secuencias repetidas alu. La aplicación de dichas técnicas sobre muestras de tejido normal y tumoral nos ha permitido observar que existen en tejido normal secuencias alu desmetiladas, localizadas principalmente alrededor de secuencias reguladoras ( por ejemplo, islas cpg), y que el número de dichas secuencias desmetiladas se incrementa en tumores de forma significativa. El análisis específico de regiones tanto hipometiladas como hipermetiladas en tejido tumoral nos ha conducido al conocimiento de las alteraciones en las modificaciones de las histonas asociadas a ambos fenómenos. Así, la hipometilación de un elemento alu en una región intrónica del gen myom2 se asocia a la pérdida sobre este elemento de mutilación de la lisina 9 de la histona h3, modificación típicamente asociada a silenciamiento transcripcional y formación de heterocromatina. Por otro lado, hemos descubierto un nuevo conjunto de genes con hipermetilación de las islas cpg asociadas a sus regiones promotoras, los cuales están bajo el control de dominios bivalentes de lisina 4 y 27 metiladas en la histona h3. Este descubrimiento refuerza el origen stem del cáncer y sugiere una conexión entre la presencia de miembros de polycomb y la mutilación aberrante en tumores, como antes ha sido sugerido
Datos académicos de la tesis doctoral «Alteracions epigenetiques en cancer colorectal, canvis globals i identificacio de noves dianes«
- Título de la tesis: Alteracions epigenetiques en cancer colorectal, canvis globals i identificacio de noves dianes
- Autor: Jairo Rodriguez Lumbiarres
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 25/01/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Miguel Angel Peinado Morales
- Tribunal
- Presidente del tribunal: manuel Perucho
- luciano Di croce (vocal)
- ferran Azorin marin (vocal)
- anna Bigas salvans (vocal)