Tesis doctoral de Ester Cuenca Leon
La cefalea es el síntoma neurológico más frecuente. La migraña, una forma de cefalea incapacitante, recurrente y compleja, afecta alrededor del 15% de la población. Numerosos estudios indican la existencia de un fuerte componente hereditario con un patrón cercano al autosómico dominante con penetrancia incompleta, aunque el modelo más plausible en las formas más frecuentes es poligénico con influencias ambientales. En algunas familias con migraña se ha detectado ligamiento de la enfermedad a diferentes loci del genoma y en la variante migraña hemipléjica familiar (mhf) se han descrito mutaciones en genes involucrados en el transporte iónico, cacna1a, atp1a2 y scn1a, de aquí que la migraña se considere un trastorno asociado al grupo de las canalopatías. en este trabajo se han evaluado dos familias multigeneracionales españolas, en que el fenotipo migrañoso de diferentes grados de gravedad, se transmite de forma autosómica dominante. Se ha detectado ligamiento significativo entre mhf /migraña con aura (ma)/ migraña sin aura (mo) en la familia 1 (fm1) y un segmento de 4,15mb situado en la región cromosómica 14q32, con un valor máximo de lod score paramétrico de 3,1 en el análisis de dos puntos y de 3,8 en el análisis multipuntual. Para la segunda familia (fm2), se detectó ligamiento entre ma/mo y una región de 19,45mb situada en la región cromosómica 14q24.3-34.2 que contiene el intervalo previamente identificado para la fm1. éste hecho sugiere una causa genética común para las diferentes variantes de migraña. De los diversos genes que se encuentran en la región, el análisis de uno de ellos, el gen slc24a4, que codifica una proteína intercambiadora de sodio/calcio/potasio, no permitió identificar ninguna mutación responsable del fenotipo en los pacientes. el análisis de los genes cacna1a, atp1a2 y scn1a en que previamente se habían descrito mutaciones para la variante mhf, en una serie de 27 pacientes españoles con migraña hemiplégica (hm), migraña de tipo basilar (bm) o síndromes periódicos de la infancia (cps) ha permitido identificar las variantes, p.Val581met y p.Tyr1245cys, y p.Cys1534ser en el gen cacna1a en individuos con hm. Es de destacar que la variante p.Tyr1245cys se ha identificado en un paciente con fenotipo cambiante en función de la edad que debuta como tortícolis paroxístico benigno del lactante (bpt) y evoluciona a vértigo paroxístico benigno de la adolescencia (bpv) para acabar finalmente en hm. éste es el primer ejemplo en que se describe una alteración genética en un caso de cps. El hallazgo de mutaciones en tan sólo el 15% de pacientes hm constata la existencia de heterogeneidad genética en formas de migraña presumiblemente monogénicas. El gen cacna1a se ha analizado en una segunda serie de 27 pacientes españoles con ataxia episódica de tipo 2 (ea2), una canalopatía rara, autosómica dominante que se manifiesta con episodios de desequilibrio e incoordinación. Se han identificado 4 cambios potencialmente patogénicos: p. Gly638asp y p.Pro1011ala en pacientes ea2, y p.Arg583gln y p.Thr501met en pacientes ea2 con migraña con aura (ma). La baja proporción de mutaciones identificadas sugiere que el gen cacna1a no es la causa principal de la ea2 pero en cambio, parece jugar un papel importante cuando la ea2 se presenta combinada con ma. El gen cacna1a se ha analizado también en un paciente con episodios de hipotermia esencial esporádica con hiperhidrosis (eshh), revelando la mutación p.Pro1138ala, pudiendo situar a la eshh como una nueva variante de síndromes periódicos de la infancia.
Datos académicos de la tesis doctoral «Analisi genetica i molecular de les migranyes hereditaries«
- Título de la tesis: Analisi genetica i molecular de les migranyes hereditaries
- Autor: Ester Cuenca Leon
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 09/04/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Alfons Macaya Ruiz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: roser Gonzalez duarte
- feliu Titus albareda (vocal)
- antoni lLuis Andreu periz (vocal)
- Mª Jesús Sobrido gomez (vocal)