Tesis doctoral de Jaume Campnde La Creu Fumado
Introducción: la parálisis supranuclear progresiva(psp) se caracteriza por el depósito anormal de proteína tau hiperfosforilada en ganglios basales y tronco cerebral. Su etiología es desconocida y el único factor de riesgo genético conocido es su asociación el haplotipo hl, que engloba un conjunto de polimorfismos en la región 17q21 incluyendo el gen tau y genes flanquantes. Este haplotipo podría actuar modulando la expresión o el splicing de tau, pero existen otros genes candidatos importantes para la función neuronal o relacionados con la función de tau como saitohin, nik y crhr1 en esta región, o kinasas implicadas en la fosforilación de tau como gsk-3beta, en otras regiones. objetivos: investigar el efecto de polimorfismos y mutaciones de los genes saitohin, crhr1, región 3″-utr de tau u gsk-3 sobre el riesgo de desarrollar psp, y analizar la expresión de crhr en el cerebro de pacientes fallecidos con psp. metodología: pacientes con criterios de psp probable y controles sanos reclutados por la unidad de trastornos del movimiento del hospital clínic. Se secuenció la región 3″utr de tau, diseñando primers específicos, y la región codificante de saitohin en 3 psp y se genotipó el polimorfismo q7r en 57 psp y 83 controles usando métodos previamente descritos. Se secuenció la región codificante de nik en 3 psp con métodos previamente descritos y se genotipó el polimorfismo 2839g/c en 40 psp y 35 controles mediante el enzima de restricción hphl. Se cuantificó la expresión génica de crhr1 en globos pallidus con pcr a tiempo real en 12 psp, 10 alzheimer, 5 pacientes con enfermedad cerebrovascular y 6 controles. Se secuenció la región codificante de crhr1 en 2 psp y se genotipó el polimorfismo -16c/t en 40 psp y 51 controles mediante sscp. Se genotipó el polimorfismo-50t/c de gsk-3beta en 93 psp y 125 controles. Los análisis estadísticos se hicieron con el programa spss 11.5, usando el test chi-cuadrado para comparar las frecuencias genotípicas y alelicas y el test de kriskal-wallis para la comparación de los niveles de expresión génica. resultados: no se hallaron mutaciones en la región 3#-utr de tau ni en la región codificante de los genes saitohin, nik y crhr1. El genotipo qq de saitohin fue más frecuente en psp que en controles (91.2% vs 47%) y cosegregaba con el genotipo cc del polimorfismo g(-221) c del promotor de tau. No se hallaron diferencias entre psp y controles en la frecuencia genotípica del polimorfismo de nik. La expresión de mrna de crhr1 en globus pallidus fue similar en psp y el resto de sujetos. El genotipo cc del polimorfismo de crhr1 fue más frecuente en psp que en controles (80% vs 53). El genotipo cc del polimorfismo-50 t/c de gsk-3 fue ago menos frecuente (p=0.048) y el alelo t más frecuente (p=0.033) en psp que en controles, y no se detectó interacción con el haplotipo h1/h1. conclusiones: nuestros resultados no apoyan que la región 3#utr de tau presente variantes génicas que pueden explicar el riesgo proporcionado por el haplotipo h1 para sufrir psp. El genotipo qq de saitohin y el genotipo cc del polimorfismo de crhr1 están asociados a psp en nuestra población y forman parte del haplotipo h1. El gen nik no esta incluido en el haplotipo h1 y no incrementa el riesgo de psp. La ausencia de mutaciones y de alteración en la expresión génica en ganglios basales no apoya un papel funcional del gen crhr1 en la psp. El alelo t del polimorfismo -50t/c gsk-3 está sobrerepresentado en psp y podría ser un factor de riesgo adicional independientes del haplotipo h1; alternativamente, el genotipo cc podría ser un factor protector.
Datos académicos de la tesis doctoral «Analisis de genes situados en el haplotipo h1 de la region 17q21 y de genes involucrados en la fosforilacion de trau enla paralisis supranuclear progresiva«
- Título de la tesis: Analisis de genes situados en el haplotipo h1 de la region 17q21 y de genes involucrados en la fosforilacion de trau enla paralisis supranuclear progresiva
- Autor: Jaume Campnde La Creu Fumado
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 03/12/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Esteban Muñoz Garcia
- Tribunal
- Presidente del tribunal: onofre Combarros pascual
- Ana Rojo sebastián (vocal)
- Rafael Blesa gonzález (vocal)
- montserrat Milá recasens (vocal)