Tesis doctoral de Itzíar Salaverría Frigolá
El objetivo principal de esta tesis ha sido estudiar la inestabilidad genómica en el linfoma de células del manto (mcl). En el primer trabajo hemos caracterizado cinco líneas celulares de mcl, estableciendo patrones de inestabilidad mediante el estudio de la variabilidad del nombre model y la variabilidad estructural no-cional. En el segundo trabajo nos hemos centrado en la caracterización mediante cgh y microarraya de expresión de una serie larga de 77 mcl describiendo genes que presentan cambios en la expresión en función de las alteraciones genéticas y determinando qué alteraciones presentan valor pronóstico de forma independiente de la proliferación. En el tercer trabajo se ha valorado la presencia de leucemización en mcl, la cual presentaba una incidencia no bien establecida hasta el momento, y las posibles diferencias a nivel genético de los casos con afectación leucémica y el valor pronóstico de estos parámetros. Finalmente en el último trabajo presentado en esta tesis, se han estudiado las alteraciones secundarias, tanto numéricas como estructurales de una serie de 22 casos de mcl valorando las posibles translocaciones recurrentes a parte de la t(11;14)(q13;q32), los puntos de rotura recurrente, los cromosomas implicados en las translocaciones y los patrones de inestabilidad de los tumores primarios de mcl en comparación con 10 líneas celulares de mcl. El estudio de las líneas celulares derivadas de mcl ha permitido caracterizar uno de los modelos más utilizados en esta enfermedad tanto a nivel de las alteraciones secundarias numéricas y estructurales como conocer el grado de inestabilidad de estas líneas celulares, definiendo los diferentes patrones de inestabilidad, y definiendo genes implicados en la patogénesis de los mcl. Por otro lado, el estudio de una serie larga de mcl ha definido mejor las alteraciones secundarias definiendo unas regiones mínimas de ganancia y pérdida. La correlación de estas alteraciones con la expresión ha permitido observar que una gran parte de los genes localizados en estas regiones de ganancia y pérdida recurrentes presentan variaciones de la expresión en función de la alteración en aquellos casos que la presentan y que algunos de estos genes están involucrados en la proliferación celular, en la reparación del daño al dna y el matenimiento de la inestabilidad cromosómica o bien en la homeostasis celular y la apoptosis. Por otro lado la observación de que las ganancias de 3q27-qter y las pérdidas de 9q21-q32 están asociadas a la supervivencia independiente de la proliferación, aporta un valor pronóstico añadido a la valoración de la proliferación que es factor más asociado a peor pronóstico en mcl. También hemos observado mediante citometría de flujo que la afectación leucémica está presente en casi todos los pacientes de mcl. También hemos observado que no existen diferencias a nivel de alteraciones genéticas entre casos con y sin afectación leucémica. También emos observado que no existen diferencias a nivel de supervivencia entre pacientes con y sin leucemización pero se ha observado que los pacientes que presentan niveles de linfocitos mayores de 5x 109 presentan ganancias de 3q. Pérdidas de 10p y peor pronóstico. Finalmente, el estudio de la primera serie larga de mcl mediante la combinación de diferentes herramientas citogenético-moleculares ha permitido profundizar en las alteraciones secundarias de mcl confirmando que no existen translocaciones recurrentes a parte de la t(11;14)(q13;q32), aunque si existen translocaciones crípticas que implican los loci igh y ccnd1, y definiendo nuevos puntos de rotura recurrentes. también hemos observado que los cromosomas 1 y 8 son los más implicados en translocaciones. En resumen, la presente tesis aporta una información muy valiosa de cuales son las alteraciones secundarias tanto numéricas como estructurales de mcl correlacionándolas con parámetros como son la proliferación y la leucemización.
Datos académicos de la tesis doctoral «Caracterizació citogenética i molecular dels limfomes no-hodgkin humans (estudi de la inestabilitat genómica en limfoma de cél:lules del mantell)«
- Título de la tesis: Caracterizació citogenética i molecular dels limfomes no-hodgkin humans (estudi de la inestabilitat genómica en limfoma de cél:lules del mantell)
- Autor: Itzíar Salaverría Frigolá
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 08/04/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Elias Campo GÁ¼erri
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Miguel angel Piris pinilla
- Jesús María Hernandez rivas (vocal)
- jordi Esteve reyner (vocal)
- pedro Jares gerboles (vocal)