Tesis doctoral de Concepción Estarás Ibáñez
Preámbulo: durante el desarrollo, las vías de señalización guían a las células progenitoras hacia su destino celular de una manera espacio-temporal apropiada. Dentro de la célula, las vías de señalización integran su señal en el núcleo a través de los factores de transcripción regulando la expresión de genes diana [1]. La estructura de la cromatina de los genes diana debe remodelarse para poder ejecutar la orden llevada a cabo por los factores de transcripción [2-3]. En este momento entran en juego los co-factores, que en asociación con los efectores nucleares de las vías, modifican la estructura de la cromatina del promotor, facilitando o evitando el reclutamiento de la maquinaria de transcripción y condicionando así la expresión de los genes diana. La vía del tgfíY es clave en el desarrollo y en concreto durante la neurogénesis regula procesos generales como proliferación, diferenciación y apoptosis [4-8]. En esta tesis hemos identificado un nuevo co-factor de la vía del tgfíY; la des-metilasa de la lisina 27 de la histona h3 jmjd3, y hemos descrito a nivel fenotípico y molecular su implicación en la función del tgfíY durante el desarrollo del sistema nervioso. resultados: el primer punto que desarrollamos fue investigar si existen interacciones entre los efectores intracelulares de la vía del tgfíY (smad2 y smad3) y las des-metilasas de la h3k27me3 jmjd3 y utx. En nuestro modelo de estudio de células madre neurales identificamos una interacción entre la forma fosforilada (activa) de smad3 y jmjd3. Esta interacción sugería que estas dos proteínas podrían regular la transcripción de un conjunto de genes en común. Con el objetivo de encontrar dianas co-reguladas por smad3 y jmjd3 decidimos realizar un microarray de expresión. Como resultado del análisis del microarray observamos que smad3 y jmjd3 co-regulan 782 genes en común. Además análisis de ontología de genes agrupaban estas dianas en procesos asociados con desarrollo y neurogénesis. Estudios posteriores realizados en la médula espinal del pollo confirmaron que smad3 y jmjd3 regulan genes claves implicados en diferenciación neuronal. posteriormente investigamos el mecanismo molecular de regulación transcripcional mediado por smad3 y jmjd3. En primer lugar identificamos que smad3 y jmjd3 se unen a promotores comunes para regular su transcripción, y además confirmamos que smad3 es el encargado de reclutar a jmjd3 a las dianas génicas comunes. La unión de jmjd3 a estos promotores se asocia con la des-metilación de la lisina 27 y con su activación transcripcional. Finalmente identificamos una función nueva asociada a esta des-metilasa en el proceso de elongación transcripcional. Mediante el análisis del proceso de elongación en presencia y ausencia de jmjd3 en respuesta a tgfíY, observamos que jmjd3 es un factor esencial en el proceso de elongación transcripcional inducido por esta vía de señalización. resumen global: la interpretación global de los resultados obtenidos en esta tesis nos permite generar un modelo sobre el mecanismo de cooperación funcional llevado a cabo por smad3 y jmjd3: en células madre neurales, las proteínas smad3 y jmjd3 interaccionan de manera dependiente a la activación de la vía del tgfíY. Los complejos smad3-jmjd3 co-regulan un conjunto de genes en común, principalmente asociados a desarrollo. El mecanismo de activación mediado por jmjd3 no es exclusivo de la des-metilación de la lisina 27 de la histona h3 del promotor, sino que viaja a la región intragénica junto con la rnapii facilitando la elongación de los genes en respuesta al tgf íY. bibliografía: 1. De miguel, m.P., S. Fuentes-julian, and y. 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Datos académicos de la tesis doctoral «Caracterización de la función de la des-metilasa de la lisina 27 de la histona h3 jmjd3 en respuesta a la víadel tgfbeta durante la neurogénesis«
- Título de la tesis: Caracterización de la función de la des-metilasa de la lisina 27 de la histona h3 jmjd3 en respuesta a la víadel tgfbeta durante la neurogénesis
- Autor: Concepción Estarás Ibáñez
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 15/09/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María ángeles Martínez Balbás
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jorge Ferrer marrades
- montserrat Corominas i guiu (vocal)
- (vocal)
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