Tesis doctoral de Montse Cruz Gatell
La enfermedad de alzheimer es la demencia senil más frecuente en la actualidad. a pesar de que existen varias hipótesis sobre el origen y las causas de la enfermedad de alzheimer, un hecho en el que coinciden la mayoría de científicos es la neurotoxicidad que produce la proteína beta-amiloide (abeta) en su etado fibrilar. Este tipo de estructura es característica de los enfermos de alzheimer, en los cuales se encuentra formando las denominadas placas neuríticas. en esta tesis se han diseñado, sintetizado y ensayado diversos compuetos de naturaleza peptídica, destinados a inhibir la formación de estructuras amiloides de abeta y a reducir de este modo su citotoxicidad. para ello se ha puesto a punto un modelo del proceso de fibrilogénesis que consiste en un protocolo de preparación de proteína beta-amiloide fibrilar y un ensayo biológico con células pc12. el diseño de los inhibidores se ha hecho partiendo de una secuencia nativa de la proteína abeta, 17-21, la cual se sabe que es capaz de interraccionar con la proteína abeta, y se han introducido modificaciones basándonos en dos puntos básicos. Por un lado se han introducido grupos metilo para bloquear el crecimiento de la lámina beta que constituye las fibras amiloides, y por otro s ehan utilziado aminoácidos d para mejorar la biodisponibilidad de los péptidos en medios biológicos, basados en la secuencia kklvffa-nh2. el uso de aminoácidos d ha permitido observar que la interacción de estos inhibidores con la proteína abeta depende también de la topológica del proceso de reconocimiento proteína-inhibidor (nótese que las secuencais retro no presentan actividad, aunque si que la tienen los derivados retro-enantio). el modaje molecular de algunos de estos inhibidores muestra como la introducción de n-metilaminoácidos aumenta la rigidez de las moléculas diseñadas, favoreciendo una estructura extendida tipo beta. Estos resultados se correlacionan con
Datos académicos de la tesis doctoral «Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores de la proteína beta-amiloide. desarrollo de un modelo de fibrilogénesis«
- Título de la tesis: Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores de la proteína beta-amiloide. desarrollo de un modelo de fibrilogénesis
- Autor: Montse Cruz Gatell
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 20/11/2003
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Ernest Giralt Lledo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ernesto Nicolas galindo
- García lópez María teresa (vocal)
- joan Serratosa serdí (vocal)
- isabel Haro villar (vocal)