Tesis doctoral de Francesc Xavier Duran Sanmartí
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria multifactorial. Las lesiones ateroscleróticas ocurren principalmente en arterias elásticas y musculares de grande y mediano calibre. hay muchas sustancias que regulan la homeostasis de estos vasos. Como por ejemplo, el óxido nítrico (no). Este es crítico en la protección del sistema cardiovascular. No obstante, la producción de no se ve alterada durante la aterosclerosis, de manera que como resultado de este hecho, se da trombosis, vasoconstricción y restenosis. Donadores exógenos de no (nod) se ha comprobado que proporcionan protección contra la isquemia y la trombosis. Viendo estas complicaciones podemos decir que existen un gran número de estrategias de control del riesgo cardiovascular. Y unas de las cuales son las estrategias sobre la aterotrombosis, concretamente las que actúan sobre la trombosis secundaria. En nuestro caso nos hemos centrado en los efectos antitrombóticos y antiisquémicos de un fármaco con una estructura similar al de la aspirina, el triflusal. Así como también en los efectos antisquémicos de unos nuevos donadores de óxido nítrico selectivos para las plaquetas (la419, la816). si separamos las dos partes de esta tesis, en la primera los objetivos fueron: 1.- Analizar y comparar la eficacia de la aspirina, el triflusal, y su principal metabolito, el htb, en el crecimiento de trombos secundarios. 2.- Evaluar de que manera los tres inhibidores de la cox-1 influencian en la expresión vascular de la cox-1 y la cox-2, y la síntesis de prostaciclina endotelial. Los métodos usados se van basaron en el modelo animal de trombosis ex vivo en conejos. Se cuantificaron los trombos que es formaron en vasos dañados en condiciones de flujo típicos de estenosis de carótidas medianas y severas. Se midió el crecimiento de los trombos secundarios mediante la deposición de las plaquetas marcadas con el isótopo radioactivo in-111, previo tratamiento intravenoso (aspirina 5 mg/kg, triflusal 10 mg/kg, y el htb 10 mg/kg) y de forma oral (durante 8 días; la aspirina 30 mg/kg/día, y el triflusal 40 mg/kg/día) comparados con los placebo-controles. La expresión de cox-1 y cox-2 arterial se evaluó con los niveles de arnm y proteína. Además, se hizo un ensayo de dosis dependencia in vitro de los fármacos sobre la liberación de protaciclina (pgi2) endotelial, para poder evaluar la actividad de la enzima cox-2. Los resultados obtenidos, mostraron que todos los inhibidores de la cox-1 reducían de forma similar y significativamente (p<0.05) la formación del trombo secundario respecto el placebo-control. Los niveles de arnm de cox-1 no variaban pero los de cox-2 se reducían moderadamente en los tratados con aspirina y triflusal. Los niveles de proteína de cox-2 fueron más altos en el triflusal que en el grupo de la aspirina, pero bastante inferiores al placebo-control. In vitro, solo el htb permitió conservar la actividad de cox-2 produciendo prostaciclina (pgi2) endotelial de forma comparable a los controles sin fármacos. Por lo tanto, podemos concluir que a niveles similares de eficacia para inhibir la trombosis secundaria, el triflusal parece ser mucho mejor que la aspirina a la hora de preservar la expresión de cox-2 y que además el metabolito del triflusal, el htb, fue capaz de proteger la producción de la prostaciclina (pgi2) endotelial. en la segunda parte el objetivo fue determinar el efecto de los nod en la supervivencia de las células musculares lisas (cml). Los métodos usados se basaron en un modelo animal con cerdos (n=16) distribuidos en los siguientes grupos de tratamientos: 1.- La419 (nitratotiol; durante 10 días de administración oral, 0.9 mg/kg bid), 2.- La816 (nitrosotiol; 2 horas antes, administración intravenosa, 6.6 nmol/(kg/min)), 3.- Nitroglicerina (gtn, 2 horas antes administración intravenosa, 2.5 mg/kg), 4.- Grupo placebo-control (sin nod). Explantes provenientes del arco aórtico de los cerdos se cultivaron en suero homólogo (20%) durante 18 horas, 2 horas y 10 días. Se evaluaron los niveles de arnm de casp-8, casp-3, ciclina-d2, p53 fosforilada y el ratio bcl-2/bax mediante la pcr a tiempo real, y también la expresión proteica con western blot. los resultados obtenidos mostraron que el ratio de supervivencia bcl-2/bax era más alto en los animales tratados respecto de los placebo-controles. Igualmente con los niveles de proteína p53 fosforilada. A los 10 días los niveles de arnm de ciclina-d2, casp-3 y bax se vieron disminuidos en los tratados respecto del placebo-control. Si cogemos los resultados en conjunto, podemos decir que estos sugieren que el tratamiento con no de origen exógeno in vivo parece que preserva las cml de la apoptosis vía mitocondria y que conduce las células a un estado de arresto o quiescencia aumentando la expresión de p53.
Datos académicos de la tesis doctoral «Efectes protectors de dues estratégies de control de risc cardiovascular sobrre la paret vascular«
- Título de la tesis: Efectes protectors de dues estratégies de control de risc cardiovascular sobrre la paret vascular
- Autor: Francesc Xavier Duran Sanmartí
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 10/11/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Lina Badimon Maestro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: ignasi Ramirez sunyer
- vicenta Llorente cortes (vocal)
- (vocal)
- (vocal)