Tesis doctoral de Gloria Pascual Angulo
Clásicamente nuestro laboratorio se ha interesado en el estudio de los mecanismos de regulación androgénica en el riñón y sus implicaciones en el dimorfismo sexual renal y en el mantenimiento de la homeostasis renal. El gen de la kidney androgen-regulated proteína (kap) se expresa en las células del túbulo proximal murino dónde se halla sometido a una compleja regulación por hormonas esteroideas y tiroideas. esta proteína, de función desconocida, no exhibe dominios estructurales ni funcionales homólogos a otras proteínas conocidas. La obtención de datos que permitan elucidar la función de la kap ha llevado a la identificación de la ciclofilina b (cypb), una peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa, receptora natural del inmunosupresor ciclosporina a (csa), como proteína que interacciona con la kap. La administración del fármaco csa en pacientes transplantados presenta una nefrotoxicidad en las células renales, donde la expresión de la kap es abundante. estudios previos en nuestro laboratorio demostraron que la administración de csa a ratones, disminuye la expresión de la kap en el riñón murino y la sobreexpresión de kap en un sistema celular renal en cultivo protege de la toxicidad inducida por la csa. Además, diferentes situaciones fisiopatológicas descritas han mostrado cambios en la expresión del gen de la kap. el trabajo aquí presentado se ha encaminado a obtener más datos sobre el papel fisiológico de la kap en el riñón murino y a una aproximación a su posible función en el organismo. Para ello hemos diseñado modelos transgénicos de sobreexpresión y delección génica para el gen de la kap. Por otra parte, se han realizado estudios in vitro de caracterización de la proteína, como la obtención de un sistema de expresión y purificación de proteína recombinante como paso previo destinado a procesos de cristalización y resonancia magnética nuclear (rmn) que permitan la obtención de la estructura terciaria de la kap. la caracterización fenotípica de los animales transgénicos para el gen de la kap, a edad previa a 3-4 meses, ha permitido establecer un efecto protector en la función renal y en la citotoxicidad producida por el fármaco csa para los animales que sobreexpresan la kap. por otra parte, los animales que sobreexpresan la kap desarrollan un fenotipo hipertenso a la edad de 4 meses, en parte debido a la alteración en la regulación de citocromos de la familia cyp4a, que produce un incremento del metabolito 20-hete, señalándose a este metabolito como responsable de la hipertensión observada. Asimismo, en estos animales se produce un incremento de estrés oxidativo celular y daño oxidativo renal a través del complejo nadph oxidasa y deficiencias en la actividad antioxidante de algunos complejos enzimáticos de riñón. se propone de esta manera a la proteína kap como molécula mediadora de algunos de los efectos andrógeno-dependientes acompañados de procesos fisiopatológicos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Generación de modelos transgénicos para el estudio fisiopatológico de la proteína kap en el riñon murino«
- Título de la tesis: Generación de modelos transgénicos para el estudio fisiopatológico de la proteína kap en el riñon murino
- Autor: Gloria Pascual Angulo
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 02/12/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Anna Messeguer Navarro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: emili Itarte fresquet
- veronica Noe mata (vocal)
- (vocal)
- (vocal)