Tesis doctoral de Biotza Gutiérrez Arechederra
La presencia de diversos esteroisómeros, y concretamente enantiómeros en los principios activos utilizados de medicamentos, ha creado la necesidad, por parte de las autoridades competentes, de regular la composición enantiomérica de los fármacos. Este hecho ha obligado a disponer tanto de métodos analíticos de control de la composición enantiomérica, como de métodos para la obtención de enantiómeros a nivel preparativo. En la actualidad existen diversas técnicas para la separación de enantiómeros. clásicamente, métodos basados en la cristalización de mezclas diastereoméricas eran los elegidos para la separación de enantiómeros a nivel preparativo. Sin embargo, hoy en día, las técnicas cromatográficas son las más utilizadas para la separación de enantiómeros, tanto a nivel analítico como preparativo. Otra técnica ampliamente utilizada a nivel industrial para el tratamiento de fluidos, en el camino de la biomedicina o para el proceso de alimentos, es la tecnología de membranas. Sin embargo, en el ámbito de la separación de enantiómeros se trata de una tecnología emergente. Algunas de las ventajas que presenta la tecnología de membranas con respecto a las técnicas más clásicas son: una fácil implementación, la posibilidad de trabajar en modo continuo y la baja demanda energética asociada. así pues, en el presente trabajo nos planteamos el estudio de la utilización de la tecnología de membranas para la separación de enantiómeros. En este contexto, consideramos la utilización de diversos tipos de procesos mediados por membranas, que implicarían tanto la utilización de membranas líquidas como sólidas. inicialmente fue necesaria la preparación de los diversos selectores quirales que posteriormente serían utilizados en las diferentes configuraciones de membranas, todos ellos derivados de l-prolina y/o (4r)-hidroxi-l-prolina como «carriers» en membranas tanto líquidas como sólidas. La obtención de los diferentes sqs se llevó a cabo utilizando procedimientos sintéticos convencionales. los selectores quirales sintetizados se ensayaron en dispositivos tubo en «u» y dispositivos tubo en «h» frente a los racémicos n-(3,5-dinitrobenzoil)-(±) leucina (dnb-leu) n-(3,5-dinitrobenzoil)-(±)-valina (dnb-val) y n-(3,5-dinitrobenzoil)-(±) fenilalanina (dnb-phe). Se estudío tanto la enantioselectividad que presentan los diferentes selectores quirales como el transporte de los diferentes racémicos a través de la membrana, muestreando y analizando alícuotas de la fase receptora a diferentes intervalos de tiempo. Tras completar los ensayos con los diferentes sqs se pudo comprobar que el transporte en las membranas constituidas por mtbe era más rápido que en las membranas constituidas por chcl3. La dnb-leu era el racémico que más rápidamente se transportaba a la fase receptora (stripping) mientras que la dnb-phe era el racémico que por el contrario, lo hacía más lentamente. Este comportamiento es independiente del selector quiral y de disolvente utilizado y se atribuyó a propiedades físico-químicas de los compuestos (pka y coeficiente de distribución). en relación a la obtención de membranas enantioselectivas, se plantearon diferentes aproximaciones. Inicialmente, se llevó a cabo una derivatización quiral de un polímero existente, la polisulfona, aprovechando la presencia en el polímero de partida de una cierta cantidad de grupos hidroxilo fenólicos terminales dónde fijar el selector quiral. Las membranas fueron inicialmente estudiadas en medio acuoso y se realizaron diferentes variaciones en el procedimiento de preparación de las mismas que incluían cambios en el concentración de polímero quiral, en la concentración total de polímero en la solución o el medio de precipitación. Las membranas envasadas mostraron una moderada enantioselectividad. En todos los casos el enantiómero más retenido en la membrana fue el isómero s. Estas membranas también fueron analizadas en medio no acuoso (metanol y acentonitrilo) observándose un incremento en la enantioselectividad. se consideraron otras alternativas para la introducción de selectores quirales en la membrana. La obtención de membranas quirales se obtuvo por adición de aditivos quirales a una solución de polímero o bien, por polimerización un monómero quiral. Ambas metodologías representaron una notable mejoría en relación a las obtenidas con anterioridad, especialmente en el caso de las membranas preparadas por polimerización de un monómero quiral, puesto que se consiguieron excesos enantioméricos del 100% durante casi dos horas de experimento. La caracterización morfológica de los materiales preparados se llevó a cabo por microscopía electrónica de barrido.
Datos académicos de la tesis doctoral «L-proline derivatives as chiral carriers in enantioselective membranes«
- Título de la tesis: L-proline derivatives as chiral carriers in enantioselective membranes
- Autor: Biotza Gutiérrez Arechederra
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 29/05/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Cristina Minguillon Llombart
- Tribunal
- Presidente del tribunal: llí¼isa Pérez
- isabel María Coelhoso (vocal)
- (vocal)
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