Tesis doctoral de Albert Isidro Llobet
Los péptidos están cobrando cada vez más importancia como fármacos y ello hace necesarias nuevas herramientas para su síntesis. La presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de grupos protectores para síntesis de péptidos complejos. Estos protectores pueden se moléculas pequeñas o unidas a soportes poliméricos. En este último caso se denominan espaciadores bifuncionales. el impulso decisivo para la química de péptidos fue el desarrollo de la metodología de fase sólida por parte de merrifield en los años 60. La estrategia original de merrifield, se denomina boc/bn (tert-butiloxicarbonilo/bencilo), en la que el grupo ¿-amino de los amino ácidos está protegido con el grupo boc, lábil a ácido trifluoroacético (tfa), y las cadenas laterales de los amino ácidos están protegidas con protectores de tipo bencílico, eliminados al escindir el péptido de la resina con ácidos fuertes, en general hf. Sin embargo, actualmente, la estrategia más usada es la fmoc/tbu (9-fluorenilmetoxicarbonilo/tert-butilo), en la cual el grupo ¿ -amino se protege con el grupo fmoc, lábil a bases y las cadenas laterales con grupos de tipo fe/f-butilo, eliminados al escindir el péptido de la resina con tfa. El trabajo realizado en la presente tesis ha permitido resolver algunos de los problemas actuales en síntesis de péptidos haciéndola mas versátil. Concretamente: – se han mejorado las condiciones de eliminación del grupo pnz como protector del ¿ -amino y de las cadenas laterales de orn y lys. Estas condiciones lo hacen ortogonal a los protectores más usados en síntesis de péptidos (boc, fmoc y alloc) y minimizan reacciones secundarias asociadas a la síntesis de péptidos en fase sólida mediante la estrategia fmoc/tbu, como la formación de dicetopiperazinas, aspartimidas y la eliminación del grupo ¿ -fmoc. El uso del grupo pnz permite además el acceso a estructuras peptídicas complejas así como el desarrollo de nuevas estrategias de síntesis de péptidos de elevado interés biológico como el péptido antitumoral kahalalide f. – se ha desarrollado un nuevo agente protector, el fmoc-2-mercaptobenzotiazol (fmoc-mbt), que permite la síntesis de fmoc-amino ácidos evitando las reacciones secundarias asociadas a los reactivos actuales. nuevos grupos protectores desarrollados: – espaciador bifuncional p-nitromandélico (pnm): permite la escisión del péptido de la resina mediante reducción y es útil para la síntesis de péptidos y depsipéptidos mediante química boc/bn. – protectores de amidas del esqueleto peptídico (3,4-etilendioxi-2-tenilo (edotn) y 1 -metil-3-indolilmetilo (mim): mejoran algunas de las propiedades de los protectores actuales, como su difícil eliminación y su impedimento esférico. – derivados del fenil-edotn como grupos protectores de ácidos carboxílicos muy lábiles a medio ácido (estándar y espaciadores bifuncionales) – 1,2-dimetilindol-3-sulfonilo (mis) como protector de la cadena lateral de la arginina mucho más lábil a medio ácido que los protectores actuales y compatible con péptidos que contienen triptófano.
Datos académicos de la tesis doctoral «New protecting groups for the synthesis of complex peptides«
- Título de la tesis: New protecting groups for the synthesis of complex peptides
- Autor: Albert Isidro Llobet
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 13/05/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Fernando Albericio Palomera
- Tribunal
- Presidente del tribunal: antoni Riera escale
- Andrés Parra (vocal)
- Juan José Vaquero lópez (vocal)
- eduard Bardaji (vocal)